ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ КОНТРОЛЯ ПАРАМЕТРОВ
ВОЗДУШНОЙ СРЕДЫ В "ЧИСТЫХ" ПОМЕЩЕНИЯХ И МЕТОДЫ
ИХ ИЗМЕРЕНИЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ИНСТРУКЦИЯ
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
22 декабря 2000 г.
N РДИ 42-505-00
(Д)
УТВЕРЖДАЮ
Руководитель Департамента
государственного контроля
качества, эффективности,
безопасности лекарственных
средств и медицинской техники
Р.У.ХАБРИЕВ
22 декабря 2000 года
Введена в действие
с 1 января 2001 года
1. Область применения
Настоящая Инструкция устанавливает основные требования к методам
измерения и контролю параметров воздушной среды при производстве
стерильных и нестерильных лекарственных средств, а также определяют
перечень и последовательность проведения измерений и определений
параметров воздушной среды в "чистых" помещениях и/или зонах при их
валидации и текущем контроле.
Данный документ распространяется на предприятия и организации,
осуществляющие производство лекарственных средств, независимо от их
ведомственной подчиненности и форм собственности.
Инструкция является обязательной для предприятий-производителей
при производстве лекарственных средств и при проведении
государственного инспектирования предприятия (производства,
производственного участка) в части контроля параметров воздушной среды
и соответствия "чистых" помещений или зон нормируемым классам чистоты
по классификации отраслевого стандарта ОСТ 42-510-98 (приложение А1)
[1].
В данном документе не рассматриваются микробиологический
мониторинг производственной среды (см. ранее введенные Методические
указания Минздрава России [17]), методы измерений и контроля
параметров воздуха при валидации холодных комнат и систем получения
сжатого воздуха.
2. Термины и определения
В настоящей Инструкции используются термины с соответствующими
определениями согласно нормативным документам Минздрава России [1] и
Госстандарта России [2, 4]:
Чистое помещение - помещение (комната), в котором счетная
концентрация аэрозольных частиц и концентрация жизнеспособных
микроорганизмов в воздушной среде поддерживаются в пределах не выше
заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором,
по мере необходимости, контролируются другие параметры (например,
температура, относительная влажность, перепад давления).
Чистая зона - ограниченное пространство, в котором счетная
концентрация аэрозольных частиц и концентрация жизнеспособных
микроорганизмов в воздушной среде поддерживаются в пределах не выше
заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором,
по мере необходимости, контролируются другие параметры (например,
скорость ламинарного воздушного потока). "Чистая" зона может быть
открытой или замкнутой и может находиться как внутри, так и вне
"чистого" помещения.
Оснащенное чистое помещение - состояние "чистого" помещения, в
котором все системы помещения полностью готовы к работе,
технологическое оборудование установлено и работоспособно, однако
персонал в рабочей зоне отсутствует.
Функционирующее чистое помещение - состояние "чистого" помещения,
в котором все системы помещения и технологическое оборудование
находятся в рабочем состоянии в режимах, соответствующих требованиям
регламента, а также в присутствии необходимого количества персонала,
выполняющего свои производственные функции.
Класс чистоты чистого помещения (чистой зоны) - характеристика
запыленности воздуха "чистого" помещения или зоны, определяемая
максимально допустимым количеством аэрозольных частиц определенных
размеров и, при необходимости, жизнеспособных микроорганизмов,
содержащихся в одном кубическом метре воздуха.
Однонаправленный поток воздуха; ламинарный поток - поток воздуха
с параллельными, как правило, струями (линиями тока), проходящими в
одном направлении с одинаковой в поперечном сечении скоростью.
Неоднонаправленный поток воздуха - поток воздуха, который не
соответствует определению однонаправленного потока.
Частица - твердый, жидкий или многофазный объект, в том числе
микроорганизм, с размерами от 0,005 до 100 мкм. Взвешенные в воздухе
частицы - аэрозоли. Для валидации и текущего контроля "чистых"
помещений или зон рассматриваются аэрозольные частицы в диапазоне
размеров по классификации приложения А1 отраслевого стандарта GMP [1].
Размер частицы - максимальный линейный размер частицы в плоскости
наблюдения оптического (электронного) микроскопа или эквивалентный
диаметр [2] частицы, определенный средствами измерений.
Счетная концентрация частиц - среднестатистическое количество
отдельных аэрозольных частиц определенного размера, содержащихся в
единице объема воздуха.
Время деконтаминации - время восстановления счетной концентрации
частиц в "чистом" помещении, в течение которого искусственно созданная
с превышением допустимых значений концентрация аэрозольных частиц
размером >= 0,5 мкм уменьшается в 1000 раз.
Фильтр очистки воздуха; фильтр воздушный - устройство, в котором
с помощью фильтрующего материала или иным способом осуществляется
отделение аэрозольных частиц от фильтруемого воздуха.
Коэффициент проскока; проницаемость - характеристика фильтра,
равная процентному отношению концентрации частиц после фильтра к
концентрации частиц до фильтра.
Эффективность - характеристика фильтра, равная процентному
отношению разности концентрации частиц до и после фильтра к
концентрации частиц до фильтра.
Валидация - документированное подтверждение соответствия
оборудования, условий производства, технологического процесса,
качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам
и/или требованиям нормативной документации. При проведении валидации
"чистых" помещений и/или зон измеряются и определяются параметры
воздушной среды в соответствии с указаниями разделов 4 - 10 настоящего
документа.
3. Основные требования
к "чистым" помещениям и контролю параметров воздушной
среды при производстве лекарственных средств
Каждая операция в процессе производства лекарственных средств
требует соответствующего уровня качества воздушной среды для того,
чтобы свести к минимуму риск контаминации (загрязнения) исходного
сырья, промежуточной и готовой продукции аэрозольными частицами и
микроорганизмами. "Чистые" помещения или зоны должны соответствовать
установленным нормативам по классам чистоты и обеспечиваться воздухом,
прошедшим через фильтры очистки воздуха соответствующей эффективности
[4].
Помещения или зоны классифицируются по классам чистоты в
соответствии с требованиями стандарта отрасли ОСТ 42-510-98
(приложение А1) [1]. Перечень контролируемых параметров воздушной
среды в "чистых" помещениях и зонах при их валидации и текущем
контроле приведен в разделе 4 настоящего документа.
Следует обратить внимание на новый подход в стандарте отрасли ОСТ
42-510-48 [1] к классификации "чистых" помещений или зон - разделение
требований к классу чистоты помещения или зоны в оснащенном состоянии
и в функционирующем состоянии. Ограничения по концентрации аэрозольных
частиц в 1 куб. м воздуха введены как для оснащенного состояния, так и
для функционирующего состояния (за исключением помещений класса
чистоты D (100000)) "чистых" помещений или зон. Ограничения по
концентрации жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха введены
только для функционирующего состояния "чистых" помещений или зон.
Особенности проектирования и строительства "чистых" помещений и
зон в настоящем документе не рассматриваются.
Ниже приводятся основные требования к "чистым" помещениям и/или
зонам и контролю параметров воздушной среды при производстве
нестерильных и стерильных лекарственных средств.
3.1. Нестерильные лекарственные средства.
К нестерильным лекарственным средствам относятся следующие
основные препараты:
- жидкие лекарственные формы (сиропы, настойки, растворы для
наружного применения, не соприкасающиеся с открытыми раневыми
поверхностями);
- мягкие лекарственные формы (мази, кремы, гели для наружного
применения, не соприкасающиеся с открытыми раневыми поверхностями);
- твердые лекарственные формы, в том числе:
однодозовые формы (таблетки, капсулы, суппозитории и другие);
многодозовые формы (порошки, гранулы);
- аэрозоли, спреи.
Предприятиям - производителям нестерильных лекарственных средств
рекомендуется использовать ранее введенные в действие руководящие
документы и инструкции [10, 11] с учетом указаний настоящего
документа.
При производстве нестерильных лекарственных средств для
проведения технологических операций, непосредственно связанных с
обработкой продукта (смешивание, обработка полупродуктов,
таблетирование, капсулирование, первичная упаковка), а также для
подготовки первичной упаковки (например, флаконов), следует
использовать "чистые" помещения класса чистоты D (100000), однако
предприятие-производитель может по своему усмотрению использовать
помещения более высокого класса чистоты C (10000).
Отраслевым стандартом GMP [1] концентрация жизнеспособных
микроорганизмов в 1 куб. м воздуха нормируется только для
функционирующего состояния "чистых" помещений или зон.
Микробиологический контроль следует проводить в соответствии с
установленными требованиями [17]. Текущий контроль содержания
аэрозольных частиц, как правило, не проводится, так как для
функционирующих помещений класса чистоты D (100000) их концентрация не
нормируется [1].
Постоянному контролю и регистрации подлежат температура и
относительная влажность в "чистых" помещениях, особенно, если
технологический процесс предъявляет к параметрам микроклимата
специальные требования. В "чистых" зонах, расположенных, как правило,
внутри "чистых" помещений, постоянный контроль параметров микроклимата
не проводится.
Рекомендуется проводить периодический контроль перепада давления
между соседними помещениями разных классов чистоты.
Для контроля перечисленных параметров воздушной среды "чистое"
помещение должно быть укомплектовано средствами измерений:
- термометром;
- психрометром:
- дифференциальным манометром;
- пробоотборником для определения концентрации микроорганизмов
[17].
При производстве нестерильных лекарственных средств валидация
"чистых" помещений и зон проводится только в их оснащенном состоянии.
В функционирующем состоянии "чистых" помещений и зон проводится
текущий контроль параметров воздушной среды по требованиям
технологических процессов. Результаты валидации вносятся в паспорт
помещения [2], а результаты текущего контроля регистрируются в
оперативной производственной документации.
В процессе валидации и текущего контроля "чистых" помещений и зон
проводятся измерения и определения параметров воздушной среды в
соответствии с указаниями разделов 4 - 10 настоящего документа.
3.2. Стерильные лекарственные средства.
При производстве стерильных лекарственных средств к качеству
воздухоподготовки и контролю параметров воздушной среды в "чистых"
помещениях или зонах предъявляются более высокие требования, чем при
производстве нестерильных лекарственных средств.
К стерильным лекарственным средствам относятся следующие основные
препараты:
- жидкие лекарственные формы большого объема, включая растворы
для парентерального введения и растворы для промывания:
препараты, приготовленные в асептических условиях;
терминально стерилизуемые препараты;
- жидкие лекарственные формы малого объема, включая растворы для
парентерального введения и глазные капли:
препараты, приготовленные в асептических условиях;
терминально стерилизуемые препараты;
- мягкие лекарственные формы (глазные мази);
- твердые лекарственные формы, в том числе:
фасуемые в твердом состоянии (порошки);
лиофилизированные препараты;
- лекарственные средства для местного применения (инплантаты,
присыпки и другие).
Все стерильные препараты по способу производства могут быть
разделены на две группы:
- терминально стерилизуемые, когда продукт стерилизуется
(например, паром под давлением) в первичной упаковке (например, в
запаянной ампуле);
- асептически приготовленные, когда все необходимые
производственные операции, включая первичную упаковку продукта,
проводятся в асептических условиях (то есть исключающих попадание в
готовый продукт аэрозольных частиц, в том числе микроорганизмов).
Предприятиям - производителям лекарственных средств, работающим с
продуктами, производимыми в асептических условиях, рекомендуется
использовать ранее введенные в действие Методические указания [12,
16].
3.2.1. Терминально стерилизуемые препараты.
Приготовление растворов, которые подвергаются фильтрации и
стерилизации, проводится в "чистом" помещении класса чистоты C (10000)
для обеспечения достаточно низкого, приемлемого по требованиям
технологии, уровня контаминации аэрозольными частицами и
микроорганизмами. Данная операция проводится в "чистом" помещении
класса чистоты D (100000), если: отсутствует повышенный риск
контаминации продукта; продукт сам по себе не является хорошей
питательной средой; продукт не выдерживается значительное время до
стерилизации или его приготовление идет в закрытом сосуде.
Розлив жидких лекарственных форм большого и малого объемов
проводится в "чистом" помещении класса чистоты C (10000). Требование
розлива этих препаратов под локальным ламинарным потоком стерильного
воздуха (в "чистой" зоне класса чистоты A (100)) касается только
ручного розлива, линий с малой производительностью или случаев
использования емкостей с широкой горловиной.
Приготовление и наполнение мазей, кремов, суспензий и эмульсий
проводятся в "чистом" помещении класса чистоты C (10000) перед
терминальной стерилизацией.
3.2.2. Асептическое производство.
Приготовление растворов, которые подвергаются стерилизующей
фильтрации в процессе производства, проводится в "чистом" помещении
класса C (10000). Если стерилизующая фильтрация отсутствует, то
приготовление препаратов проводится в "чистой" зоне класса чистоты A
(100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100).
Все операции по наполнению (розливу, рассыпке) асептически
приготовленных продуктов проводятся в "чистой" зоне класса чистоты A
(100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100).
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и
эмульсий проводятся в "чистой" зоне класса чистоты A (100),
расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100), если
продукт открыт и не подлежит последующей фильтрации.
Если в "чистом" помещении или зоне последовательно производятся
как терминально стерилизуемые, так и асептически приготовленные
препараты, предпочтительно, чтобы обе группы препаратов обрабатывались
в соответствии с требованиями, предъявляемыми для асептически
приготовленных лекарственных средств [12, 16].
Ниже в таблице приводятся примеры некоторых технологических
операций, выполняемых в помещениях или зонах разных классов чистоты:
---------------------------------------------------------------------
| Класс чистоты| Примеры некоторых технологических операций |
| помещений | |
| (зон) | |
|--------------|----------------------------------------------------|
| A (100) | Асептическое приготовление продуктов, асептическое |
| ("чистые" | наполнение и герметизация различных контейнеров, а |
| помещения или| также различные асептические манипуляции. |
| зоны с | Наполнение терминально стерилизуемых продуктов при |
| ламинарным | высоком риске контаминации. Внутренняя зона |
| потоком | изоляторов для асептического наполнения и |
| воздуха) | герметизации различных контейнеров. Загрузка и |
| | выгрузка лиофильных сушилок. Сборка стерилизующих |
| | фильтров и съемных узлов оборудования перед |
| | стерилизацией |
|--------------|----------------------------------------------------|
| B (100) | Помещения для размещения зон класса чистоты A |
| | (100) при асептическом производстве. Помещения для |
| | перемещения и промежуточного хранения в закрытом |
| | состоянии полупродуктов или простерилизованных |
| | компонентов первичной упаковки при асептическом |
| | производстве |
|--------------|----------------------------------------------------|
| C (10000) | Помещения для размещения зон класса чистоты A |
| | (100) при производстве терминально стерилизуемых |
| | продуктов. Приготовление продуктов, которые |
| | подвергаются стерилизующей фильтрации при |
| | асептическом производстве. Приготовление |
| | терминально стерилизуемых продуктов при высоком |
| | риске контаминации. Наполнение терминально |
| | стерилизуемых продуктов |
|--------------|----------------------------------------------------|
| D (100000) | Помещения для размещения изоляторов. Приготовление |
| | терминально стерилизуемых продуктов. Подготовка |
| | компонентов первичной упаковки и съемных деталей |
| | оборудования |
---------------------------------------------------------------------
Для "чистых" помещений или зон в функционирующем состоянии
предприятие - производитель лекарственных средств вправе
самостоятельно задавать как общее количество частиц в 1 куб. м воздуха
производственного помещения или зоны, так и допустимое содержание в 1
куб. м воздуха жизнеспособных микроорганизмов. Эти концентрации могут
быть различными по требованиям технологических процессов, однако в
любом случае они не должны превышать максимально допустимые количества
частиц и жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха,
установленные стандартом отрасли ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1].
При производстве стерильных лекарственных средств постоянному
контролю и регистрации подлежат температура и относительная влажность
в "чистых" помещениях, особенно если технологический процесс
предъявляет к параметрам микроклимата специальные требования. В
"чистых" зонах, расположенных, как правило, внутри "чистых" помещений,
постоянный контроль параметров микроклимата не проводится.
При производстве стерильных лекарственных средств рекомендуется
проводить постоянный контроль перепада давления между соседними
помещениями разных классов чистоты.
Воздушная среда при асептическом производстве должна постоянно
контролироваться на присутствие аэрозольных частиц, в том числе
жизнеспособных микроорганизмов.
Для контроля перечисленных параметров воздушной среды "чистое"
помещение должно быть укомплектовано средствами измерений:
- термометром;
- психрометром;
- дифференциальным манометром;
- счетчиком аэрозольных частиц (стационарным или переносным);
- пробоотборником для определения концентрации микроорганизмов
[17].
При производстве стерильных лекарственных средств валидация
"чистых" помещений и/или зон проводится как в их оснащенном состоянии,
так и в функционирующем состоянии (в последнем случае проверяется
только соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных
микроорганизмов в воздухе нормам, установленным отраслевым стандартом
GMP [1]). Параметры воздушной среды подлежат текущему контролю в
функционирующем состоянии "чистых" помещений и зон, а в их оснащенном
состоянии текущий контроль проводится по требованиям технологических
процессов (например, при асептическом производстве).
Результаты валидации вносятся в паспорт помещения [2], а
результаты текущего контроля регистрируются в оперативной
производственной документации.
В процессе валидации и текущего контроля "чистых" помещений и зон
проводятся измерения и определения параметров воздушной среды в
соответствии с указаниями разделов 4 - 10 настоящего документа.
4. Перечень и последовательность
проведения измерений и определений параметров воздушной
среды в "чистых" помещениях и зонах при их валидации
и текущем контроле
4.1. При валидации и текущем контроле "чистых" помещений и/или
зон проводятся измерения и определения перечисленных ниже параметров
воздушной среды в указанной последовательности:
- измерение скорости воздушного потока через фильтры высокой
эффективности (НЕРА-фильтры [4]) приточной вентиляции "чистого"
помещения и/или зоны и через решетки вытяжной вентиляции "чистого"
помещения для определения:
производительности каждого НЕРА-фильтра и вентиляционной решетки;
объема поступающего и удаляемого воздуха в единицу времени;
кратности воздухообмена помещения;
однородности скорости воздушных потоков в зонах с ламинарным
потоком воздуха;
- измерение разности давлений между "чистым" помещением и
атмосферой для определения перепада давления между соседними
помещениями разных классов чистоты;
- испытание НЕРА-фильтров в "чистом" помещении на утечки
аэрозольных частиц и герметичность установки:
измерение концентраций аэрозольных частиц до и после фильтра;
определение коэффициента проскока фильтра;
- измерение счетной концентрации аэрозольных частиц в воздушной
среде "чистого" помещения и/или зоны;
- определение времени деконтаминации в "чистом" помещении;
- измерение скорости воздушных потоков в "чистом" помещении;
- измерение относительной влажности в "чистом" помещении;
- измерение температуры в "чистом" помещении;
- микробиологический контроль воздушной среды [17] в "чистом"
помещении и/или зоне.
4.2. Перечисленные в п. 4.1 параметры воздушной среды
соответствуют установленным требованиям и рекомендациям [1, 2].
Реализация указаний настоящего документа обеспечивает контроль
нормируемых параметров воздушной среды при производстве лекарственных
средств.
4.3. Валидация и повторная валидация (ревалидация) "чистых"
помещений и/или зон проводится предприятием - производителем
лекарственных средств согласно утвержденному плану [1], при этом:
Следует привлекать аналитические лаборатории (организации),
имеющие:
- аттестат Госстандарта России с областью аккредитации на право
проведения измерений указанных в п. 4.1 параметров воздушной среды
помещений медицинской, фармацевтической промышленности;
- методики измерений, аттестованные по требованиям Госстандарта
России [3];
- средства измерений, прошедшие поверку или калибровку [2] в
установленном Госстандартом России порядке.
Протокол полученных результатов измерений и определений
параметров воздушной среды при валидации "чистых" помещений и/или зон
(валидационный протокол), оформленный уполномоченными организациями,
включается предприятием - производителем лекарственных средств в отчет
[1] о проведении валидации систем вентиляции и кондиционирования
воздуха.
При проведении валидации оснащенных "чистых" помещений всех
классов чистоты на участках производства как стерильных, так и
нестерильных лекарственных средств:
- измеряются и определяются перечисленные в п. 4.1 параметры
воздушной среды (за исключением концентрации жизнеспособных
микроорганизмов, так как в оснащенном состоянии помещений этот
параметр не нормируется [1]) в соответствии с указаниями разделов 5 -
10 настоящего документа.
При проведении валидации функционирующих "чистых" помещений всех
классов чистоты на участках производства стерильных лекарственных
средств проверяется только соответствие фактического значения
концентрации жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха нормам,
установленным отраслевым стандартом GMP [1].
При проведении валидации оснащенных "чистых" зон с ламинарным
потоком воздуха измеряются только счетная концентрация аэрозольных
частиц (для определения класса чистоты) и скорость воздушного потока
через НЕРА-фильтры (для определения однородности скорости воздушных
потоков). Валидация функционирующих "чистых" зон, расположенных в
"чистых" помещениях определенного класса чистоты, как правило, не
проводится.
Для определения периодичности проведения валидации и ревалидации
"чистых" помещений и зон следует руководствоваться требованиями
раздела 7 отраслевого стандарта GMP [1] и учитывать рекомендации ГОСТ
Р 50766-95 (раздел 5 и приложение Б) [2].
4.4. Текущий контроль "чистых" помещений и зон с ламинарным
потоком воздуха проводится сотрудниками цеховых лабораторий и
лабораторий отдела контроля качества предприятия - производителя
лекарственных средств согласно утвержденному регламенту, при этом:
- контроль параметров воздушной среды "чистых" помещений и зон
всех классов чистоты проводится, как правило, только в их
функционирующем состоянии при производстве как стерильных, так и
нестерильных лекарственных средств;
- для контроля выбираются параметры воздушной среды,
перечисленные в п. 4.1, в зависимости от требований технологических
процессов и с учетом рекомендаций, изложенных в разделе 3 настоящего
документа;
- микробиологический мониторинг воздушной среды проводится в
соответствии с указаниями Минздрава России [17];
- измерения и определения параметров воздушной среды проводятся в
соответствии с указаниями разделов 5 - 10 настоящего документа и с
использованием средств измерений, прошедших поверку или калибровку [2]
в установленном Госстандартом России порядке;
- для определения периодичности текущего контроля параметров
воздушной среды следует руководствоваться требованиями технологических
процессов и учитывать рекомендации ГОСТ Р 50766-95 (раздел 5 и
приложение Б) [2].
4.5. Специалисты, выполняющие измерения параметров воздушной
среды при проведении валидации, ревалидации и текущего контроля,
должны руководствоваться требованиями к персоналу "чистых" помещений,
изложенными в п. 3.6 отраслевого стандарта GMP [1].
5. Определение объема поступающего и удаляемого воздуха
в единицу времени и кратности воздухообмена
Определение данных параметров воздушной среды выполняется для
контроля и сравнения с проектными величинами фактических значений
производительности систем приточной и вытяжной вентиляции и кратности
воздухообмена помещения. При этом измеряются скорости воздушных
потоков на выходе НЕРА-фильтров в "чистом" помещении или зоне с
ламинарным потоком воздуха и через вентиляционные решетки вытяжной
вентиляции в "чистом" помещении. Кроме того, определяется однородность
скорости воздушных потоков в зонах с ламинарным потоком воздуха.
5.1. Описание метода.
5.1.1. Объем поступающего в помещение воздуха в единицу времени D
(куб. м/ч) определяется путем измерения скоростей воздушного потока
через каждый фильтр и вычислений по формулам:
D = SUM D ,
i
где D - производительность i-го фильтра (куб. м/ч).
i
D = V x S x 3600,
i mi i
где:
V - средняя скорость воздушного потока через фильтр (м/с);
mi
S - площадь фильтра (кв. м).
i
5.1.2. Объем удаляемого из помещения воздуха в единицу времени
5.1.2. Объем удаляемого из помещения воздуха в единицу времени E (куб.
м/ч) через вентиляционные решетки определяется путем E (куб. м/ч)
через вентиляционные решетки определяется путем измерения скоростей
воздушного потока через каждую решетку и измерения скоростей
воздушного потока через каждую решетку и вычислений по формулам:
вычислений по формулам:
E = SUM E ,
i
где E - производительность i-ой решетки (куб. м/ч).
i
E = V` x S` x 3600,
i mi i
где:
V` - средняя скорость воздушного потока через решетку V` -
mi mi
средняя скорость воздушного потока через решетку (м/с),; (м/с),;
S` - площадь решетки (кв. м).
i
При наличии местных отсосов и прямых выбросов в атмосферу от При
наличии местных отсосов и прямых выбросов в атмосферу от
технологического оборудования общий объем удаляемого из помещения
технологического оборудования общий объем удаляемого из помещения
воздуха вычисляется сложением E (куб. м/ч) и объема воздуха, воздуха
вычисляется сложением E (куб. м/ч) и объема воздуха, удаляемого
указанными способами. удаляемого указанными способами.
-1
5.1.3. Кратность воздухообмена помещения K (ч ) определяется по
формуле:
K = D / (V - V ),
П Б
где:
D - объем поступающего в помещение воздуха (куб. м/ч);
V - объем помещения (куб. м);
П
V - объем боксов с ламинарным потоком воздуха в помещении (куб.
Б
м).
5.2. Процедура измерений.
5.2.1. Скорость воздушного потока через каждый НЕРА-фильтр
приточной вентиляции "чистого" помещения или зоны с ламинарным потоком
воздуха измеряется на расстоянии 10 - 15 см ниже поверхности фильтра
не менее чем в трех точках. Точки располагаются равномерно по площади
фильтра на расстоянии не более 40 см друг от друга и на расстоянии 10
см от краев фильтра. В каждой j-ой точке проводится не менее трех
измерений.
Средняя скорость воздушного потока через i-ый фильтр V (м/с)
mi
определяется по формуле:
n
SUM V
j=1 j
V = ------,
mi n
где:
V - среднее значение скорости воздушного потока в j-ой точке
j
(м/с);
n - число точек, в которых проводят измерения.
5.2.2. Скорость воздушного потока через каждую вентиляционную
решетку вытяжной вентиляции "чистого" помещения измеряется на
расстоянии 10 - 15 см от поверхности решетки не менее чем в пяти
точках (точки располагаются равномерно по площади решетки). В каждой
j-ой точке проводится не менее трех измерений. Средняя скорость
воздушного потока через i-ую решетку V` (м/с) определяется по формуле,
mi
приведенной в п. 5.2.1.
5.2.3. Для стабилизации скорости воздушных потоков время
измерения в каждой точке должно быть не менее 5 секунд.
5.3. Средства измерений.
Анемометр цифровой или термоанемометр:
------------------------------------------------------------------
|Диапазон измерения скорости воздушного потока, м/с |0,1 - 30,0|
|-----------------------------------------------------|----------|
|Относительная погрешность измерения скорости | |
|воздушного потока, не более, %: | |
|-----------------------------------------------------|----------|
|в диапазоне от 0,1 до 2 м/с | 10,0 |
|-----------------------------------------------------|----------|
|в диапазоне от 2 до 30 м/с | 5,0 |
------------------------------------------------------------------
5.4. Критерии оценки.
5.4.1. Средняя скорость воздушного потока через НЕРА-фильтры в
зонах с ламинарным потоком воздуха должна быть в пределах 0,45 м/с +/-
20% [1] (увеличение верхнего значения возможно в соответствии с
требованиями технологических процессов).
5.4.2. Однородность скорости воздушных потоков в зонах с
ламинарным потоком воздуха считается достигнутой, если относительное
отклонение скоростей воздушных потоков в каждой измеряемой точке
НЕРА-фильтра от среднего значения не превышает +/- 20%.
5.4.3. Кратность воздухообмена "чистого" помещения должна
обеспечивать необходимый класс чистоты помещения, что, как правило,
-1
достигается при значении данного параметра не менее 20 ч .
-1
5.4.4. Определенные значения D (куб. м/ч), E (куб. м/ч) и K (ч )
должны соответствовать значениям, указанным в проектнотехнической
документации, при правильной организации притока и вытяжки воздуха
в/из помещения.
6. Определение перепада давления
6.1. Процедура измерений.
Перепад давления П (Па) между соседними помещениями разных
классов чистоты определяется путем измерения разности давлений между
каждым "чистым" помещением и атмосферой и вычисления по формуле:
П = P - P ,
П1 П2
где:
P - средняя разность давлений между чистым помещением П1 и
П1
атмосферой (Па);
P - средняя разность давлений между чистым помещением П2
П2
(соседним с помещением П1) и атмосферой (Па).
Разность давлений измеряют дифференциальным манометром. Одна
входная трубка дифференциального манометра помещается в заданную точку
"чистого" помещения, другая входная трубка прибора помещается за
пределы помещения, где давление равно атмосферному.
Разность давлений между помещением и атмосферой измеряется возле
каждой двери "чистого" помещения, как правило, в одной точке,
расположенной на расстоянии 0,5 м от двери и 1 м от пола. В каждой
точке проводят три измерения и вычисляют среднее значение разности
давлений.
6.2. Средства измерений.
Дифференциальный манометр:
------------------------------------------------------------------
|Диапазон измерения разности давлений, Па | 0 - 100 |
|-----------------------------------------------------|----------|
|Абсолютная погрешность измерения разности давлений, | +/- 2 |
|не более, Па | |
------------------------------------------------------------------
6.3. Критерии оценки.
6.3.1. Соседние помещения разных классов чистоты должны иметь
перепад давления, как правило, 10 - 15 Па [1] (возможно увеличение
значения данного параметра по требованиям технологических процессов,
см. приложение Б [2]).
6.3.2. Среднее значение разности давлений между каждым помещением
и атмосферой не должно отличаться от значения, указанного в
проектно-технической документации, более чем на 2 Па (возможно
превышение проектного значения на большую величину по требованиям
технологических процессов).
7. Испытание фильтров высокой эффективности (НЕРА-фильтров)
на утечки аэрозольных частиц и герметичность установки
Испытание фильтров высокой эффективности (НЕРА-фильтров [4]) на
утечки аэрозольных частиц и герметичность их установки проводится при
валидации и текущем контроле "чистых" помещений (зон) с целью
обнаружения дефектов фильтров и их монтажа, проявляющихся в увеличении
коэффициента проскока фильтра выше допустимого уровня, и выполняется
для каждого НЕРА-фильтра, установленного в "чистом" помещении любого
класса чистоты: A (100), B (100), C (10000) и D (100000). Указанные
испытания НЕРА-фильтров в "чистом" помещении класса D (100000) не
проводятся, если фильтры очистки воздуха расположены не в месте подачи
воздуха в помещение, а за его пределами (что является допустимым
согласно разделу 4 отраслевого стандарта GMP [1]).
7.1. Описание метода.
7.1.1. Коэффициент проскока фильтра определяется как процентное
отношение концентраций аэрозольных частиц с заданными размерами после
и до НЕРА-фильтра.
7.1.2. Для измерения концентрации аэрозольных частиц используется
метод интегрального светорассеяния оптического излучения. Оценка
отношения концентраций проводится путем деления показаний фотометра
при измерении концентрации аэрозольных частиц после прохождения
фильтра на показания фотометра при измерении концентрации аэрозольных
частиц перед фильтром (результат измерения выражается в процентах).
В отдельных случаях в качестве альтернативного метода могут быть
использованы оптические счетчики аэрозольных частиц с соответствующими
параметрами (см. п. 8.3) при проведении валидации и текущего контроля
"чистых" помещений (например, при конструктивных особенностях
установки потолочных НЕРА-фильтров, не позволяющих использовать
указанный основной метод).
7.1.3. В качестве тестового аэрозоля для испытаний НЕРА-фильтров
используется искусственно создаваемый в зоне перед фильтром аэрозоль
типа диэтилфталата (дибутилфталата, диоктилфталата) с заданным
дисперсным составом частиц, концентрация которых может достигать 100
мг/куб. м. Аэрозоль создается путем впрыскивания распыляемого вещества
в горячую камеру с последующим полным испарением капель и конденсацией
частиц из пересыщенного пара непосредственно в воздухе.
7.2. Процедура измерений.
7.2.1. При проведении измерений соблюдают следующие условия:
- "чистое" помещение, в котором проводятся измерения, должно
находиться в оснащенном состоянии, то есть необходимо поддерживать
перепад давления, кратность воздухообмена и параметры микроклимата,
соответствующие условиям эксплуатации данного "чистого" помещения;
- система вентиляции "чистого" помещения должна функционировать в
номинальном режиме;
- перед выполнением измерений должны быть временно удалены
решетки для доступа к НЕРА-фильтрам.
7.2.2. Гибкую трубку с выхода генератора аэрозоля вводят в секцию
вентилятора центрального кондиционера. Создают достаточную для
проведения измерений концентрацию аэрозоля (10 - 20 мг/куб. м). В
воздуховод непосредственно перед фильтром или в другое технологическое
отверстие перед фильтрующим элементом вводят также гибкую трубку,
соединенную с входом фотометра для измерения концентрации аэрозоля
перед фильтром. После подачи аэрозоля на вход фильтра проводят 5
измерений концентрации аэрозоля до фильтра с интервалом 20 секунд и
вычисляют среднее значение.
Затем проводят измерение концентрации аэрозоля после фильтра. Для
этого к входу фотометра подсоединяют другую гибкую трубку с
пробоотборником, которым непрерывно сканируют поверхность фильтра и
его края (на расстоянии ~= 2 см ниже поверхности фильтра). Если в
процессе сканирования в какой-то конкретной точке превышается
допустимое значение коэффициента проскока, то необходимо в этой точке
произвести не менее 5 отсчетов показаний прибора с интервалом 20
секунд. В случае если среднее значение коэффициента проскока превышает
допустимое, следует заменить фильтр или устранить в данной точке
дефект НЕРА-фильтра и/или его установки.
7.3. Средства измерений.
7.3.1. Фотометр:
------------------------------------------------------------------
|Диапазон измерений прибора, мг/куб. м | 0,001 - 100 |
|--------------------------------------------------|-------------|
|Предел допускаемой основной относительной | +/- 40 |
|погрешности, не более, % | |
|--------------------------------------------------|-------------|
|Номинальное значение расхода анализируемой пробы | 28,3 |
|воздуха, л/мин. | |
|--------------------------------------------------|-------------|
|Предел допускаемого относительного отклонения | +/- 10 |
|расхода от номинального значения, не более, % | |
------------------------------------------------------------------
7.3.2. Генератор полидисперсных аэрозольных частиц
(DOP-генератор), обеспечивающий приведенный дисперсный состав
тестового аэрозоля:
------------------------------------------------------------------
| Содержание частиц, % | Размер частиц, мкм |
|------------------------------|---------------------------------|
| 99 | менее 3,0 |
|------------------------------|---------------------------------|
| 95 | менее 1,5 |
|------------------------------|---------------------------------|
| 92 | менее 1,00 |
|------------------------------|---------------------------------|
| 50 | менее 0,70 |
|------------------------------|---------------------------------|
| 25 | менее 0,45 |
|------------------------------|---------------------------------|
| 10 | менее 0,40 |
------------------------------------------------------------------
7.4. Критерии оценки.
7.4.1. Коэффициент проскока фильтров высокой эффективности
(НЕРА-фильтров) не должен превышать указанных в таблице значений [4]:
------------------------------------------------------------------
| Класс фильтров | Интегральное значение: |
| высокой |-------------------------------------------|
| эффективности | эффективности | коэффициента |
| | фильтра, % | проскока, % |
|--------------------|-------------------|-----------------------|
| Н 10 | 85 | 15 |
|--------------------|-------------------|-----------------------|
| Н 11 | 95 | 5 |
|--------------------|-------------------|-----------------------|
| Н 12 | 99,5 | 0,5 |
|--------------------|-------------------|-----------------------|
| Н 13 | 99,95 | 0,05 |
|--------------------|-------------------|-----------------------|
| Н 14 | 99,995 | 0,005 |
------------------------------------------------------------------
Приведенные критерии справедливы для указанного в п. 7.3.2
дисперсного состава тестового аэрозоля.
7.4.2. Результаты испытаний НЕРА-фильтров на утечки аэрозольных
частиц и герметичность установки признаются положительными при
выполнении следующих условий:
N - N
max min
----------- x 100 <= 25%
N
ср.
n - n
max min
----------- x 100 <= 40%,
n
ср.
где:
N и N - максимальные и минимальные измеренные значения
max min
концентрации аэрозоля до фильтра;
n и n - максимальные и минимальные измеренные значения
max min
значения концентрации аэрозоля после фильтра;
N и n - средние значения концентрации аэрозоля по
cp. ср.
результатам измерений до и после фильтра.
Одновременно должны выполняться требования к значениям
коэффициента проскока фильтра, указанные в таблице п. 7.4.1.
8. Измерение счетной концентрации аэрозольных частиц
в воздушной среде "чистого" помещения или зоны
Измерение счетной концентрации аэрозольных частиц в воздушной
среде "чистого" помещения или зоны проводится при их валидации и
текущем контроле в соответствии с классификацией помещений
производства лекарственных средств, установленной стандартом отрасли
ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1].
8.1. Описание метода.
8.1.1. Для измерения концентрации аэрозольных частиц используют
оптический счетчик частиц. В результате отбора пробоотборником пробы
воздуха частицы поступают в измерительный блок счетчика. Частица
аэрозоля, пролетая через измерительный объем счетчика, образованный
оптическим лучом и системой прокачки воздуха, создает импульс
рассеянного света, интенсивность которого связана с ее размерами.
8.1.2. Измерение размеров частиц основано на амплитудном анализе
электрических импульсов, полученных путем оптоэлектронного
преобразования импульсов излучения, рассеянного каждой отдельной
частицей. Измерение счетной концентрации частиц, размер которых равен
или больше заданного, основано на подсчете полного числа электрических
импульсов, амплитуда которых превышает порог дискриминации
электрических импульсов (значение порога определяется градуировочной
характеристикой счетчика).
8.2. Процедура измерений.
8.2.1. Выбор количества и местоположения точек, в которых
отбираются пробы воздуха (далее - точек пробоотбора), зависит от того,
какой поток воздуха (однонаправленный или неоднонаправленный) создан в
"чистом" помещении или зоне.
8.2.2. Количество и местоположение точек пробоотбора при
однонаправленном потоке воздуха в "чистом" помещении класса чистоты A
(100) определяется следующим образом: комната ограничивается входной и
выходной плоскостями, располагаемыми перпендикулярно воздушному
потоку, точки располагаются равномерно на каждой плоскости. Входная
плоскость располагается непосредственно в месте подачи воздуха в
"чистое" помещение (на расстоянии 10 - 15 см ниже фильтров), а
выходная плоскость - на уровне проведения технологических операций.
Минимальное количество точек пробоотбора для каждой плоскости
(входной или выходной) вычисляется делением площади (кв. м) плоскости
на 2,5 [14] (с округлением числового значения в большую сторону).
Пример: для комнаты площадью 12 кв. м в случае подачи воздуха в
помещение через потолок по всей его площади минимальное количество
точек пробоотбора для входной плоскости равно 5 {12 / 2,5} (т.к.
площадь входной плоскости равна площади комнаты).
8.2.3. Количество и местоположение точек пробоотбора при
однонаправленном потоке воздуха в "чистой" зоне с ламинарным потоком
воздуха класса чистоты A (100) определяется размерами НЕРА-фильтров.
Все точки пробоотбора располагаются равномерно на плоскости,
находящейся на 10 - 15 см ниже фильтров. Точки, расположенные вдоль
наружных сторон плоскости фильтров (периферийные точки), должны
находиться на расстоянии 10 см от краев фильтров, а точки,
расположенные не на периферии, а внутри плоскости под фильтром, должны
располагаться на расстоянии не более 25 см друг от друга и от
периферийных точек. При необходимости измерения выполняются и на
уровне проведения технологических операций (см. п. 8.2.2).
8.2.4. Количество и местоположение точек пробоотбора при
неоднонаправленном потоке определяются следующим образом: точки
пробоотбора должны располагаться равномерно в горизонтальной плоскости
на уровне проведения технологических операций. Минимальное количество
точек пробоотбора должно равняться значению, определяемому путем
деления площади (кв. м) пола "чистого" помещения на величину 0,1 от
корня квадратного из числового значения класса чистоты воздуха
помещения по частицам [14].
Пример: для "чистой" комнаты класса чистоты C (10000) площадью 50
кв. м минимальное число точек пробоотбора равно 5 {50 / (0,1 x
-----
\/10000)}. Точки пробоотбора располагаются следующим образом:
--------------------------------
| . 1 . 2 |
| |
| |
| . 5 |
| |
| |
| . 3 . 4 |
--------------------------------
В случае узкого и длинного помещения (например, коридора) точки
пробоотбора располагаются равномерно по одной линии вдоль помещения.
8.2.5. Ограничения по точкам пробоотбора задаются следующим
образом:
- не менее двух точек (п. 6.3.1, [2]) используется при отборе
проб воздуха в любом "чистом" помещении или зоне;
- точки пробоотбора должны распределяться в пространстве
"чистого" помещения или зоны, как правило, равномерно, за исключением
случаев, когда это недостижимо из-за расположения действующего
оборудования;
- в каждой точке пробоотбора проводится не менее трех измерений
(п. 6.3.2, [2]).
8.2.6. При отборе проб воздуха в однонаправленном потоке воздуха
следует соблюдать условия изокинетичности (п. 6.3.3, [2]). В этом
случае концентрация регистрируемых частиц совпадает с концентрацией
частиц в проверяемой точке.
8.2.7. Минимальный объем пробы воздуха определяется необходимым
содержанием частиц в пробе - не менее 20 частиц каждого размера [14]:
МИНИМАЛЬНЫЙ ОБЪЕМ ПРОБЫ ВОЗДУХА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛАССА
ЧИСТОТЫ ПОМЕЩЕНИЯ ИЛИ ЗОНЫ И ИЗМЕРЯЕМОГО РАЗМЕРА ЧАСТИЦ
------------------------------------------------------------------
| Размер | Минимальный объем пробы воздуха, л |
|частиц, мкм|----------------------------------------------------|
| | Класс чистоты "чистого" помещения или зоны |
| |----------------------------------------------------|
| | A (100) | B (100) | C (10000) | D (100000) |
|-----------|-----------|------------|-------------|-------------|
| >= 0,5 | 5,66 | 5,66 | 2,83 | 2,83 |
|-----------|-----------|------------|-------------|-------------|
| >= 5 | 28,3 | 28,3 | 8,5 | 8,5 |
------------------------------------------------------------------
8.2.8. Время отбора пробы воздуха t (мин.) вычисляется по
пр
формуле:
t = V / G,
пр пр
где:
V - объем пробы воздуха (л);
пр
G - расход анализируемой пробы воздуха (л/мин.).
8.2.9. Выбрав количество и расположение точек пробоотбора,
определив величину объема пробы и время отбора пробы, проводят
измерение счетной концентрации аэрозольных частиц.
8.2.10. После проведения измерений счетной концентрации частиц во
всех выбранных точках проводят статистическую обработку результатов
измерений. Статистическая обработка указанных результатов изложена в
документах Госстандарта России [2] и Минздрава России [14].
Статистическая обработка результатов не проводится, если результаты
всех измерений в каждой точке соответствуют нормируемым классам
чистоты.
8.3. Средства измерений.
Оптический счетчик аэрозольных частиц:
------------------------------------------------------------------
| | 4 |
|Диапазон измерения счетной концентрации аэрозольных |1 - 10 |
| -1 | |
|частиц, л | |
|-------------------------------------------------------|--------|
|Пороги дискриминации размеров частиц, мкм |0,5; 5,0|
|-------------------------------------------------------|--------|
|Предел допускаемой основной относительной погрешности |+/- 25 |
|измерений счетной концентрации, % | |
|-------------------------------------------------------|--------|
|Предел допускаемого относительного отклонения порогов |+/- 20 |
|дискриминации аэрозольных частиц от номинального | |
|значения, % | |
------------------------------------------------------------------
8.4. Критерии оценки.
8.4.1. В настоящих методических указаниях все аэрозольные
частицы, в том числе микроорганизмы, при валидации и текущем контроле
"чистых" помещений и зон рассматриваются как частицы, не оказывающие
биологического воздействия.
В таблице приводится классификация "чистых" помещений или зон
согласно приложению А1 стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 [1] только по
концентрации аэрозольных частиц (микробиологический контроль воздушной
среды в настоящем документе не рассматривается).
КЛАССИФИКАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПО КОНЦЕНТРАЦИИ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЧАСТИЦ
------------------------------------------------------------------
| Класс |Максимально допустимое количество частиц в 1 куб. м |
| чистоты | воздуха размером, мкм |
|помещений |-----------------------------------------------------|
| или зон | >= 0,5 | >= 5 | => 0,5 | => 5 |
| |---------------------|-------------------------------|
| |Оснащенное состояние | Функционирующее состояние |
| |---------------------|-------------------------------|
| A | 3500 | 0 | 3500 | 0 |
|----------|-----------|---------|---------------|---------------|
| B | 3500 | 0 | 350000 | 2000 |
|----------|-----------|---------|---------------|---------------|
| C | 350000 | 2000 | 3500000 | 20000 |
|----------|-----------|---------|-------------------------------|
| D | 3500000 | 20000 | не определено |
------------------------------------------------------------------
8.4.2. Классы чистоты "чистых" помещений или зон по частицам
должны определяться путем проведения измерений счетной концентрации
частиц для всех указанных в таблице п. 8.4.1 размеров частиц. Класс
чистоты считается достигнутым, если измеренные счетные концентрации
частиц для каждого из рекомендованных размеров не превышают значений,
указанных в таблице п. 8.4.1 с учетом состояния (оснащенное или
функционирующее) "чистых" помещений и зон. Одновременно должно быть
подтверждено достижение нормируемых значений других параметров
воздушной среды, измеренных и определенных в соответствии с указаниями
разделов 4 - 10 настоящего документа.
8.4.3. На практике пользуются различными видами классификации
помещений или зон. Ниже в таблице отражено соответствие между классами
чистоты при различных видах классификации "чистых" помещений или зон
по максимально допустимому количеству аэрозольных частиц определенного
размера в 1 куб. м воздуха.
СООТВЕТСТВИЕ МЕЖДУ КЛАССАМИ ЧИСТОТЫ
------------------------------------------------------------------
| Классы чистоты помещений или зон по частицам |
|----------------------------------------------------------------|
| по правилам | по санитарным | по ГОСТ Р | по Федеральному|
| GMP: ОСТ [1], | правилам СП |50766-95 [2]| стандарту США |
|ВОЗ [8], ЕС [9] |3.3.2.015-94 [13]| | [7] |
|----------------|-----------------|------------|----------------|
| A и B | 1 | Р 5 | 100 |
|----------------|-----------------|------------|----------------|
| - | - | Р 6 | 1000 |
|----------------|-----------------|------------|----------------|
| C | 2 и 3 | Р 7 | 10000 |
|----------------|-----------------|------------|----------------|
| D | 4 | Р 8 | 100000 |
------------------------------------------------------------------
9. Определение времени деконтаминации
Время деконтаминации характеризует способность "чистого"
помещения к самоочищению, то есть показывает, насколько быстро
удаляются все виды аэрозольных частиц, генерируемых персоналом,
оборудованием и т.д.
Определение этого параметра является обязательным только при
валидации "чистых" помещений классов чистоты A (100) и B (100).
Предприятию - производителю лекарственных средств рекомендуется
определять время деконтаминации при валидации помещений классов
чистоты C (10000) и D (100000), в которых проводятся наиболее
ответственные операции технологического процесса.
9.1. Описание метода.
9.1.1. Время деконтаминации определяется как время восстановления
счетной концентрации частиц в "чистом" помещении, в течение которого
искусственно созданная с превышением допустимых значений концентрация
аэрозольных частиц размером >= 0,5 мкм уменьшается в 1000 раз.
9.1.2. Значения концентрации аэрозольных частиц размером >= 0,5
мкм измеряют оптическим счетчиком аэрозольных частиц. Кратковременного
превышения допустимого значения концентрации аэрозольных частиц
добиваются с помощью специального источника тумана, работающего на
принципе газофазной реакции. В качестве источника тумана используется
ампула, содержащая пиросерную (дисерную) кислоту H S O . При контакте
2 2 7
с парами воды пиросерная кислота образует дымящую серную кислоту
H SO , которая и создает концентрацию аэрозольных частиц размером >=
2 4
0,5 мкм.
9.1.3. Расчетное время деконтаминации Т (мин.) определяется по
формуле:
600
T = ---,
K
где:
T - время деконтаминации (мин.);
-1
K - кратность воздухообмена (ч ).
9.2. Процедура измерений.
9.2.1. Определение времени деконтаминации проводится в оснащенном
"чистом" помещении.
9.2.2. Предварительно измеряют концентрацию аэрозольных частиц,
которая не должна превышать значения, допустимого для данного
"чистого" помещения. При этом счетчик аэрозольных частиц устанавливают
в место с наихудшими условиями вентиляции (например, у стены напротив
входа в помещение или в месте наибольшего выделения частиц). Измерение
концентрации аэрозольных частиц в выбранной точке проводят 3 раза.
В случае если среднее измеренное значение концентрации частиц
превышает допустимое значение, необходимо провести плановые
мероприятия по восстановлению требуемого уровня чистоты помещения.
9.2.3. Убедившись, что среднее значение концентрации аэрозольных
частиц не превышают норму, вводят в действие источник тумана. Частицы
тумана необходимо распылять вдоль стен, около оборудования, вдоль
потолка и во всех местах "чистого" помещения, которые имеют малую
циркуляцию воздушного потока. Счетчиком аэрозольных частиц
последовательно, с периодичностью не реже 1 мин., проводят циклы
измерения концентрации частиц с размерами >= 0,5 мкм (процедура
измерений изложена в п. 8.2). Началом измерений принимают тот момент
времени (t = 0), когда концентрация аэрозольных частиц достигнет
значения, близкого к верхней границе диапазона измерения счетчика.
Включают секундомер. Счетчиком частиц непрерывно измеряется
концентрация частиц до тех пор, пока его показания в одном из циклов
измерений не станут меньше начального значения в 1000 раз. Выключают
секундомер и записывают его показания.
9.2.4. Для помещений площадью до 25 кв. м достаточно проводить
определение времени деконтаминации в одной точке, для больших
помещений - из расчета по одной точке на каждые 25 кв. м поверхности
пола. В каждой точке проводят не менее трех определений времени
деконтаминации и вычисляют среднее значение.
9.3. Средства измерений.
9.3.1. Оптический счетчик аэрозольных частиц:
------------------------------------------------------------------
| -1 | 4 |
|Предельная концентрация частиц, не менее, л | 10 |
|-----------------------------------------------------|----------|
|Порог дискриминации размеров частиц, мкм | 0,5 |
|-----------------------------------------------------|----------|
|Предел допускаемой основной относительной погрешности| +/- 25 |
|измерения счетной концентрации, % | |
|-----------------------------------------------------|----------|
|Предел допускаемого относительного отклонения порога | +/- 20 |
|дискриминации аэрозольных частиц от номинального | |
|значения, % | |
------------------------------------------------------------------
9.3.2. Секундомер: в соответствии с требованиями ГОСТ 27500-87
[6].
9.3.3. В качестве источника тумана используется ампула с
пиросерной (дисерной) кислотой H S O .
2 2 7
9.4. Критерии оценки.
9.4.1. Результаты определения времени деконтаминации признаются
положительными при выполнении следующего условия:
t - t
max min
----------- x 100 <= 35%,
t
ср
где:
t - максимальное значение времени деконтаминации;
max
t - минимальное значение времени деконтаминации;
min
t - среднее значение времени деконтаминации.
cp
9.4.2. Определенное время деконтаминации t не должно превышать
ср
более чем на 20% расчетное значение (см. п. 9.1.3) при правильной
организации притока и вытяжки воздуха в/из помещения. В случае
большего отклонения предприятию - производителю лекарственных средств
перед началом производственного цикла необходимо учитывать время
деконтаминации, определенное согласно указаниям раздела 9 настоящего
документа.
9.4.3. Значение времени деконтаминации должно быть, как правило,
в диапазоне 5 - 30 минут.
10. Измерения скорости воздушных потоков,
относительной влажности и температуры воздушной среды
Контроль параметров микроклимата (температура, относительная
влажность, скорость воздушного потока) при валидации и текущем
контроле "чистых" помещений необходим для обеспечения наиболее
благоприятных условий для технологического процесса и обслуживающего
персонала [1]. Помещения рекомендуется оборудовать системой
кондиционирования приточного воздуха для обеспечения регулировки
указанных параметров.
10.1. Процедура измерений.
10.1.1. Указанные параметры микроклимата в "чистом" помещении
измеряют на высоте 1,0 м от пола помещения или рабочей площадки при
работах, выполняемых персоналом сидя, и на высоте 1,5 м - при работах,
выполняемых персоналом стоя. Измерения всех трех параметров проводят в
одних и тех же точках. Точки измерения температуры, относительной
влажности и скорости воздушного потока распределяются равномерно по
всему помещению при большой плотности рабочих мест и при отсутствии
источников локального тепловыделения, охлаждения или влаговыделения.
Рекомендуется выбирать дополнительные точки измерения указанных
параметров с учетом требований технологических процессов (например,
около источников локального влаговыделения).
В каждой точке проводят не менее трех измерений каждого параметра
и вычисляют среднее значение. Минимальное количество точек измерения
определяется в соответствии с таблицей:
------------------------------------------------------------------
| Площадь помещения, кв. м | Количество точек измерения |
|---------------------------|------------------------------------|
|до 100 включительно |4 |
|---------------------------|------------------------------------|
|от 101 до 400 включительно |8 |
|---------------------------|------------------------------------|
|свыше 400 |количество точек определяется с |
| |учетом расстояния между ними, |
| |которое не должно превышать 10 м |
------------------------------------------------------------------
10.1.2. Для определения разности температуры воздуха и скорости
его движения по высоте помещения следует проводить выборочные
измерения на высоте 0,1; 1,0 и 1,7 м от пола помещения или рабочей
площадки в соответствии с задачами исследования.
10.2. Средства измерений.
10.2.1. Скорость воздушных потоков измеряют анемометром цифровым
или термоанемометром (характеристики приведены в п. 5.3).
10.2.2. Температуру и относительную влажность воздуха измеряют
разными средствами измерений температуры и влажности (в том числе
психрометром, термометром, термографом, гигрографом):
-----------------------------------------------------------------------
| Диапазон измерения относительной влажности, % | 0 - 100 |
|-------------------------------------------------|-------------------|
| Пределы допускаемой абсолютной погрешности | +/- 2 (0 - 90%) |
| измерения относительной влажности, % | +/- 3 (90 - 100%)|
|-------------------------------------------------|-------------------|
| Диапазон измерения температуры, град.C | -5 - +55 |
|-------------------------------------------------|-------------------|
| Предел допускаемой абсолютной погрешности | |
| измерения температуры, град.C | +/- 0,5 |
-----------------------------------------------------------------------
10.3. Критерии оценки.
10.3.1. Измеренные значения температуры, относительной влажности
воздуха и скорости воздушных потоков должны соответствовать нормам,
требованиям технологического процесса и значениям, указанным в
проектно-технической документации. Если нет специальных требований
технологических процессов, тогда нормы температуры, относительной
влажности воздуха и скорости воздушных потоков рекомендуется
устанавливать в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 [5].
10.3.2. ГОСТ 12.1.005-88 разделяет нормы температуры,
относительной влажности воздуха и скорости воздушных потоков в
помещениях на оптимальные и допустимые величины. Оптимальные величины
распространяются на все участки помещения и соответствуют для
категории работ "легкая-1Б" данным таблицы:
------------------------------------------------------------------
|Относительная влажность, % | 40 - 60 |
|-------------------------------------------------|--------------|
|Температура, град.C: | |
|-------------------------------------------------|--------------|
|в холодное время года | 21 - 23 |
|-------------------------------------------------|--------------|
|в теплое время года | 22 - 24 |
|-------------------------------------------------|--------------|
|Максимальная скорость воздушных потоков, м/с: | |
|-------------------------------------------------|--------------|
|в холодное время года | 0,1 |
|-------------------------------------------------|--------------|
|в теплое время года | 0,2 |
------------------------------------------------------------------
Перечень
нормативной документации
1. Правила организации производства и контроля качества
лекарственных средств (GMP): Стандарт отрасли ОСТ 42-510-98 (взамен РД
64-125-91). М.: Информационно-издательский центр Минздрава России,
1999.
2. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Общие
требования: Государственный стандарт. ГОСТ Р 50766-95, 1995.
3. Методики выполнения измерений: Государственный стандарт. ГОСТ
Р 8.326-96 ГСИ, 1996.
4. Фильтры очистки воздуха. Классификация. Маркировка:
Государственный стандарт. ГОСТ Р 51251-99, 1999.
5. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей
зоны: Государственный стандарт. ГОСТ 12.1.005-88, 1988.
6. Измерители интервалов времени. Общие технические требования:
Государственный стандарт. ГОСТ 27500-87, 1987.
7. Федеральный стандарт США 209Е, 1992.
8. World Health Organization. Technical Report Series 823 (GMP),
1992.
9. The Rules Governing Medicinal Products in European Union.
Volume 4. Good manufacturing practices, 1997.
10. Сборник руководящих документов (инструкций) по предупреждению
микробной обсемененности нестерильных лекарственных средств в процессе
их производства, хранения и транспортировки: РДИ 64-28 - 31-84. М.:
Минмедпром СССР, 1984.
11. Классификация помещений для производства нестерильных
лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе:
Инструкция. РДИ 64-029-87. М.: ЦБНТИ Минмедбиопрома СССР, 1987.
12. Организация и контроль производства лекарственных средств.
Стерильные лекарственные средства: Методические указания. МУ
42-51-1-93 - МУ 42-51-26-93. М.: Минздрав России, 1993.
13. Производство и контроль медицинских иммунобиологических
препаратов для обеспечения их качества: Санитарные правила. СП
3.3.2.015-94 (GMP). M.: Информационно-издательский центр
Госкомсанэпиднадзора России, 1994.
14. Определение класса чистоты производственных помещений и
рабочих мест: Методические указания. МУ 3.3.2.056-96. М.:
Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора России, 1996.
15. Определение класса чистоты производственных помещений и
рабочих мест. Приборы и методы: Методические рекомендации. МУ-45-116.
М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 1997.
16. Асептическое производство медицинских иммунобиологических
препаратов: Методические рекомендации. МУ-44-116. М.: Федеральный
центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 1997.
17. Микробиологический мониторинг производственной среды:
Методические указания. МУК 4.2.734-99. М.: Федеральный центр
госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999. |