КЛАССИФИКАЦИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ
ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ МУ 64-02-005-2002
РАСПОРЯЖЕНИЕ
МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ, НАУКИ И ТЕХНОЛОГИЙ РФ
15 апреля 2003 г.
N Р-15
(Д)
УТВЕРЖДЕНЫ
распоряжением
Министерства промышленности,
науки и технологий
Российской Федерации
от 15 апреля 2003 года
N Р-15
Дата введения -
15 апреля 2003 года
Предисловие
1. Разработаны Государственным унитарным предприятием
"Государственный проектный и научно-исследовательский институт
медицинской промышленности" (ГУП ГипроНИИмедпром").
Внесены Федеральным государственным унитарным предприятием
"Научно-исследовательский институт экономики медицинской
промышленности" (ФГУП "НИИЭМП").
2. Приняты и введены в действие распоряжением Министерства
промышленности, науки и технологий Российской Федерации от 15 апреля
2003 г. N Р-15.
3. В настоящих методических указаниях реализованы нормы ОСТ
42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества
лекарственных средств" (GMP).
Взамен РДИ 64-029-87. Инструкция. Классификация помещений для
производства нестерильных лекарственных средств по содержанию
микроорганизмов в воздухе.
Введение
Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие ОСТ
42-510.
МУ разработаны и оформлены в соответствии с требованиями СНиП
10-01-94 "Система нормативных документов в строительстве. Основные
положения".
Настоящие МУ являются составной частью системы обеспечения
качества нестерильных лекарственных средств, гарантирующей, что их
производство и контроль осуществляется на предприятии согласно
требованиям соответствующей нормативной документации.
1. Область применения
Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий -
производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их
ведомственной подчиненности или форм собственности.
Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных
лекарственных средств следующих групп:
- порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов
(таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей,
линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из
лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для
изготовления таблеток;
- твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы
или порошки для суспензий и др.);
- мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи,
шарики и др.);
- жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки,
экстракты, соки и др.);
- аэрозольные лекарственные формы,
а также лаборатории.
2. Нормативные ссылки
В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:
ГОСТ 12.1.005-88. Система стандартов безопасности труда. Общие
санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.
ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля
качества лекарственных средств" (GMP).
МУ 42-51-4-93. Методические указания. Контроль микробной
контаминации воздуха производственных помещений.
МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной
среды".
РДИ 42-505-00. Инструкция "Порядок проведения контроля параметров
воздушной среды в "чистых" помещениях и методы их измерений при
производстве лекарственных средств".
3. Определения
В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими
определениями:
Предприятие - производитель лекарственных средств - организация,
независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности,
осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с
требованиями Федерального закона "О лекарственных средствах".
Лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики,
диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные
из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или
животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или
с применением биологических технологий. К лекарственным средствам
относятся также вещества растительного, животного или синтетического
происхождения, обладающие фармакологической активностью и
предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.
"Чистое" помещение (ЧП) - производственное помещение и/или зона
для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой
по содержанию механических частиц определенного размера и
жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и используемое таким
образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение,
образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри
этих помещений.
Зона - условно ограниченная каким(и)-либо параметром(ами) или
условием(ями) часть производственного помещения.
Класс чистоты ЧП - статус ЧП или "чистой" зоны, устанавливающий
пределы содержания механических частиц определенного размера и/или
жизнеспособных микроорганизмов в одном куб. м воздуха
производственного помещения (зоны).
Классификация "чистых" помещений производства нестерильных
лекарственных средств - отнесение помещений к классам чистоты, в
зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.
Контролируемая зона "К" - помещение или окружающая зона
производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми
параметрами.
Стерильный - заявленный как свободный от жизнеспособных
микроорганизмов.
Стерильные лекарственные средства - лекарственные формы для
парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий,
твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы),
которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед
введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для
местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели
и др.).
Нестерильные лекарственные средства - лекарственные средства, не
относящиеся к стерильным лекарственным средствам.
Микробная контаминация воздуха производственных помещений - общее
количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1 куб. м
воздуха.
КОЕ (Колониеобразующие Единицы) - показатель, характеризующий
микробиологическую "чистоту" или, напротив, степень бактериальной
загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов,
содержащихся в определенных объемах исследуемых проб, по проросшим
единичным колониям на плотных питательных средах.
4. Классификация производственных помещений
по допустимому содержанию микроорганизмов в воздухе
4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном,
производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться
в помещениях классов чистоты "С и "D". При этом предусматривается
нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе.
Нормирование содержания механических частиц, как правило, не
предусматривается.
4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики
рекомендуется вводить контролируемые зоны "К" со следующими
фиксируемыми и контролируемыми параметрами технических условий:
- кратность воздухообмена не ниже 5;
- двухступенчатая очистка воздуха:
- 1 ступень - фильтры класса не ниже G4 (эффективность не менее
90%);
- 2 ступень - фильтры класса F9 (эффективность не менее 95%);
- климатические параметры (температура, влажность) принимаются по
технологическим требованиям;
- отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов, участков
растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного
растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных,
водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные
растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).
4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении порошков лекарственных средств ("Ангро") представлены в
таблице 1.
Таблица 1
----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|-------------------------------------|----------------------|
|D | Помещение получения кристаллических |500 |
| | продуктов (кристаллизация, | |
| | фильтрация, промывка порошков) | |
| | сушки и просева, подготовки | |
| | материалов первичной упаковки | |
| | (бидоны, банки, пакеты). | |
| | Участок фасовки и первичной | |
| | упаковки порошков | |
|-------|-------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные производственные |Рекомендации п. 4.2 |
| | помещения и участки |настоящих МУ |
----------------------------------------------------------------------
4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.
Таблица 2
-----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|С | Помещение получения пустых |100 |
| | желатиновых капсул на автоматических | |
| | линиях | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Помещения подготовки материалов |500 |
| | первичной упаковки, приготовления | |
| | растворов для грануляции (сахарный | |
| | сироп, крахмальный клейстер, | |
| | водно-спиртовые и другие растворы), | |
| | операции смешивания лекарственных и | |
| | вспомогательных веществ, влажной | |
| | грануляции и сушки гранулята, участок| |
| | таблетирования, наполнения | |
| | желатиновых капсул, полировки и | |
| | отбраковки наполненных капсул, | |
| | покрытие таблеток оболочками. | |
| | Помещение вскрытия упаковок с | |
| | порошками лекарственных и | |
| | вспомогательных веществ, измельчения | |
| | и просеивания, приготовления | |
| | дезинфицирующих растворов, фасовки и | |
| | первичной упаковки ГЛС | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные производственные помещения |Рекомендации п. 4.2 |
| | и участки, в том числе фасовки |настоящих МУ |
| | лекарственных трав и сборов | |
-----------------------------------------------------------------------
4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.
Таблица 3
-----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Помещения подготовки материалов |500 |
| | первичной упаковки, приготовления | |
| | мягких лекарственных форм | |
| | (концентратов, мазевой и свечной | |
| | основ, водных растворов лекарственных| |
| | веществ для гелей и эмульсионных | |
| | мазей, эмульгирования, гомогенизации | |
| | и др.). Участки вскрытия упаковок с | |
| | лекарственными и вспомогательными | |
| | веществами, отвешивания компонентов, | |
| | расплавления и фильтрации, | |
| | приготовления эмульгатора, | |
| | приготовления дезинфицирующих | |
| | растворов, фасовки и первичной | |
| | упаковки мягких лекарственных форм (в| |
| | тубы, банки, пленки из полимерных | |
| | материалов и др.) | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные производственные |Рекомендации п. 4.2 |
| | помещения и участки |настоящих МУ |
-----------------------------------------------------------------------
4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении жидких лекарственных форм представлены в таблице 4.
Таблица 4
-----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Помещения подготовки материалов |500 |
| | первичной упаковки, получения | |
| | сиропа. | |
| | Помещения вскрытия упаковок с | |
| | лекарственными и вспомогательными | |
| | веществами, измельчения и просеивания| |
| | (для суспензий) и т.д., приготовления| |
| | дезинфицирующих растворов, тонкой | |
| | фильтрации перед розливом, фасовки | |
| | (розлив) и первичной упаковки жидких | |
| | лекарственных форм | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные производственные помещения |Рекомендации п. 4.2 |
| | и участки, в том числе участки |настоящих МУ |
| | растаривания, загрузки на экстракцию | |
| | сухого лекарственного растительного | |
| | сырья, получения жидких экстрактов | |
| | (водных, водноспиртовых, спиртовых), | |
| | а также антисептических средств | |
| | (йодные растворы, бриллиантовая | |
| | зелень, растворы перекиси и т.д.) | |
-----------------------------------------------------------------------
4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.
Таблица 5
-----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Помещения подготовки материалов |500 |
| | первичной упаковки (аэрозольных | |
| | баллонов), приготовления растворов | |
| | для заполнения аэрозольных | |
| | баллонов. | |
| | Помещения вскрытия упаковок с | |
| | лекарственными и вспомогательными | |
| | веществами, приготовления | |
| | дезинфицирующих растворов, фасовки | |
| | (наполнение аэрозольных баллонов | |
| | растворами, пропелентом), укупорки, | |
| | насадки распылительных колпачков и | |
| | упаковки баллонов | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные производственные |Рекомендации п. 4.2 |
| | помещения и участки |настоящих МУ |
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в
таблице 6.
Таблица 6
-----------------------------------------------------------------------
| Класс | Название помещения, участка, |Максимально допустимое|
|чистоты| операции | содержание |
| | | микроорганизмов в |
| | | 1 куб. м воздуха, КОЕ|
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|А | Зона посева |Менее 1 |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Помещение посевов в |500 |
| | микробиологической лаборатории | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|D | Экспресс-лаборатория (в комплексе |500 |
| | "чистых" производственных помещений) | |
|-------|--------------------------------------|----------------------|
|"К" | Остальные лабораторные помещения |Рекомендации п. 4.2 |
| | и участки |настоящих МУ |
-----------------------------------------------------------------------
4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный
пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты,
что и помещение, в которое они ведут.
5. Организация контроля чистоты воздуха
5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется по
показателю "микробная контаминация".
5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить с помощью соответствующих аттестованных
приборов.
5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках,
критичных по технологии.
Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в
нормативной документации предприятия.
5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации
воздуха производственных помещений определяется соответствующими
инструкциями или стандартами предприятия.
5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля оценивается
при периодической валидации.
5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить по МУ 42-51-4.
Разработчики методических указаний "Классификация и организация
помещений для производства нестерильных лекарственных средств":
Главный инженер ГУП "ГипроНИИмедпром" И.В. Топников
Главный инженер проекта В.А. Кукарин
Начальник комплексного проектного отдела А.А. Андреев
Начальник Сектора технологического проектирования Л.Н. Исаева. |