Страницы: 1 2
и инструкцией по эксплуатации, в процессе его установки проводят
валидацию.
8.3. Монтаж оборудования по возможности производят так, чтобы
автоматические и механические части, обвязка и сервисные зоны
размещались вне чистой зоны, что позволит производить техническое
обслуживание и ремонт вне последней. Все части оборудования, не
требующие доступа в процессе производства, а также передающие
устройства должны быть закрыты или отгорожены.
Если техническое обслуживание или ремонт оборудования выполняют в
чистой зоне, применяют чистые инструменты и приспособления. После
таких операций, перед началом производственного процесса всю чистую
зону тщательно моют и дезинфицируют.
8.4. Оборудование должно легко подвергаться мойке и дезинфекции,
содержаться в исправности и подвергаться санитарной обработке в
соответствии с графиком.
8.5. Всему оборудованию проводят плановый профилактический ремонт
и валидацию. Его использование, после таких мероприятий, разрешает
отделение обеспечения качества.
8.6. Использование оборудования и аппаратуры, способных выделять
волокна и др. механические частицы во внешнюю среду в чистых зонах,
должно быть ограничено, а при проведении асептических операций
полностью исключено.
8.7. Требования к элементам оборудования, соприкасающимся с МИБП:
- не должны подвергаться химическим реакциям, коррозии,
окислению, ощелачиванию, содержать вещества, которые, выделяясь или
вымываясь, могут попасть в состав МИБП;
- не должны быть пирогенными, поверхностно-активными, токсичными,
взаимодействовать с МИБП, оказывать влияние на чистоту МИБП;
- должны быть изготовлены из материалов, не оказывающих
ингибирующего действия на активность препарата.
8.8. Стерилизацию оборудования выполняют после полной разборки
прибора.
8.9. Оборудование, размеры и конфигурация которого не позволяет
простерилизовать его в автоклаве, подвергают паровой стерилизации на
месте с подтверждением уменьшения в 1Е6 раз количества
микроорганизмов, наиболее устойчивых к паровой стерилизации.
8.10. Пар не должен служить источником загрязнения оборудования и
продукта.
8.11. Для перекачивания или разлива препарата используют
эластичные шланги с упругими, прочными стенками, поддающиеся
многократной стерилизации. Прочность шлангов не должна меняться при
длительном воздействии химических веществ, используемых в качестве
инактиваторов, стабилизаторов и консервантов.
8.12. Узлы оборудования, соприкасающиеся с препаратом, должны
быть съемными и выдерживать режим многократной стерилизации при 180
град. С в течение 4 часов. Монтажная схема должна гарантировать, что
каждая точка внутренних полостей аппарата, трубопроводов, запорной и
регулирующей аппаратуры, а также других элементов технических систем
работает в асептических условиях.
8.13. Герметизация оборудования и коммуникаций является
обязательной предпосылкой работы в стерильных условиях.
8.14. Транспортирование МИБП по трубопроводам, а также рабочий
режим аппаратов не должны нарушать стерильности продукта.
8.15. В процессе производства все части оборудования,
контактирующие с продуктом, не должны нагреваться более чем до 32
град. С.
8.16. Смазывающие вещества и охлаждающие жидкости не должны
находиться в контакте с продукцией.
8.17. Установки для обработки воды должны гарантировать получение
воды соответствующего качества. Они не должны работать с превышением
их производительности.
Полученная вода должна храниться или циркулировать при
температуре 80 град. С или не более 4 град. С, т.е. при условиях,
предупреждающих микробный рост.
8.18. Химическую посуду тщательно моют в автоматах с
использованием моющих средств с малым осаждением с последующим
промыванием дистиллированной или деионизированной водой.
8.19. Фильтры для фильтрации МИБП, вводимых парентерально, не
должны отделять волокна. Использование фильтров, отделяющих волокна,
возможно только в том случае, если их нельзя заменить другими. В этом
случае проводят дополнительную фильтрацию через фильтры, не отделяющие
волокна, с размером пор не более 0,22 мк. Использование фильтров,
содержащих асбест, с последующей очистительной фильтрацией или без нее
разрешается только в том случае, если будут представлены
доказательства, что другие фильтры влияют на качество продуктов.
8.20. Автоматическое, механическое и электронное оборудование,
включая компьютерное, должно калиброваться и контролироваться в
соответствии с программой обеспечения условий соответствующей
эксплуатации.
8.21. Протоколы калибровки и контроля сохраняют в письменной
форме в течение срока эксплуатации. При проведении контроля с помощью
компьютера сохраняют резервный файл данных, введенных в компьютер.
8.22. Ферментеры, автоклавы, термостаты и др. оборудование должны
быть снабжены записывающими устройствами. Целесообразно снабжение
оборудования устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.
8.23. Весы и др. оборудование для измерения должны иметь
необходимый диапазон измерения. Точность приборов должна обеспечивать
соответствующие производственные или контрольные операции. Калибровка
этого оборудования должна проводиться точно по графику.
8.24. Оборудование для мытья и стирки материалов, используемых в
производственном процессе, должно быть подобрано и использоваться так,
чтобы не создавать дополнительные источники загрязнения.
8.25. Установленные в производственном помещении трубы маркируют
с указанием содержимого труб и направления потока.
8.26. Всему оборудованию, включая системы для стерилизации и
фильтрации воздуха, обработки воды, дистилляторы, проводят плановый
технический осмотр с документированием их дальнейшего использования.
8.27. Части оборудования, заполняемые в производственном процессе
теми или иными МИБП или их составляющими, очищают сразу после
завершения процесса. Это позволяет исключить перекрестное загрязнение
последующих серий, особенно в случаях, где компоненты МИБП могут
адсорбироваться на пластиковых линиях, и избежать размножения
микроорганизмов и присыхания материала.
Процесс очистки должен приводить к полному удалению всех следов
ранее изготовленного материала. После очистки в аппарате не должна
оставаться влага, способствующая размножению бактерий и накоплению
пирогенов.
8.28. При валидации и контроле методов очистки оборудования пробы
с их поверхности берут тампонами или путем смывов.
8.29. Пробы берут с разных участков площадью 20 х 30 мм. В случае
труднорастворимых продуктов предпочтительнее использовать тампоны.
8.30. Допустимые лимиты остаточных количеств смываемых продуктов
должны быть установлены в СОП.
8.31. Оператор (или другое ответственное лицо) должен проверять
оборудование до начала работы, обращая особое внимание на тщательность
очистки оборудования. Средства очистки сами по себе не должны
загрязнять продукт.
8.32. Оборудование, используемое для работы со стерильным
материалом, проверяют микробиологическими методами в соответствии с
СОП.
8.33. Хроматографическое оборудование может использоваться для
очистки только одного препарата и должно очищаться и стерилизоваться
после каждой серии. Особое внимание уделяют процессу деконтаминации и
очистки при повторном использовании того же оборудования на нескольких
стадиях производства.
8.34. Должны быть четко установлены продолжительность
использования хроматографических колонок и методы стерилизации.
Необходимо соблюдать соотношения между сорбционной способностью
колонки и микробной или эндотоксиновой нагрузкой.
8.35. Мероприятия по уборке, очистке и эксплуатации оборудования
должны быть изложены в письменной форме и находиться при оборудовании
в виде инструкций и СОПов.
В упомянутых документах должны быть указаны:
- лица, ответственные за эксплуатацию и очистку конкретного
оборудования;
- режим технического обслуживания, очистки и санитарных
мероприятий;
- методики демонтажа и монтажа оборудования, если это необходимо
для стерилизации отдельных узлов;
- методика и периодичность поверки оборудования непосредственно
перед использованием;
- периодичность поверки оборудования, его калибровка должны быть
указаны в регистрационном журнале по эксплуатации, в котором должна
содержаться информация о поверке, калибровке, техническом
обслуживании, операциях по очистке, стерилизации и ремонту с указанием
даты и лиц, выполняющих все эти операции.
8.36. Лица, ответственные за эксплуатацию оборудования, ежегодно
составляют график контроля и профилактического ремонта оборудования.
8.37. Неисправное оборудование немедленно маркируется как
дефектное, а ремонт его проводят в кратчайший срок. В случае
невозможности ремонта это оборудование удаляют из зон производства и
контроля.
IX. Требования к валидации
9.1. В каждой организации по производству МИБП проводят валидацию
систем обеспечения технологических процессов, всего технологического
оборудования, процессов и методов контроля.
9.2. Валидации подлежат:
9.2.1. Чистые помещения и зоны.
9.2.2. Системы, обеспечивающие производство и имеющие
непосредственное отношение к качеству МИБП, включая:
- подачу чистого воздуха;
- подачу сжатого воздуха;
- подачу неочищенного и чистого пара;
- систему подготовки очищенной воды;
- систему подготовки воды для инъекций;
- вакуумную систему.
9.2.3. Технологическое оборудование, включая:
- ламинарные боксы,
- термостаты и холодильники,
- автоклавы,
- ферментеры,
- стерилизационные туннели,
- установки для лиофилизации,
- центрифуги,
- моечные машины,
- разливочно-запаячные машины и др.
9.2.4. Технологические процессы, такие как:
- подготовка и внесение посевного материала,
- культивирование бактерий и вирусов, культуры клеток,
- ферментация,
- фильтрация,
- дезинтеграция,
- сепарация,
- сорбция,
- инактивация/деконтаминация,
- мойка стеклопосуды,
- чистка оборудования,
- стерилизация,
- замораживание и лиофилизация,
- стерильное наполнение ампул и флаконов,
- герметизация ампул и флаконов.
9.2.5. Иммунологические, химические и физико-химические методы
контроля качества готовых МИБП, исходного сырья, а также
полуфабрикатов на всех стадиях технологического процесса, такие как:
- реакция нейтрализации;
- реакция гемагглютинации, реакция торможения гемагглютинации,
реакция непрямой гемагглютинации, реакция связывания комплемента;
- метод иммуноферментного анализа (ИФА);
- определение белка по методу Лоури;
- метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и др.
9.3. На все объекты валидации должны быть СОПы, утвержденные в
установленном порядке.
9.4. В каждой организации по производству лекарственных средств
должен быть разработан валидационный план, в соответствии с которым
проводится валидация конкретного оборудования, процесса или метода.
Валидационный план утверждает заместитель руководителя по качеству.
Валидационный план относится ко всей организации, в нем
указывают:
- описание оборудования, систем, процессов и методов, валидацию
которых проводят;
- время и порядок (т.е. график), в котором должна быть проведена
валидация;
- стадию (тип) валидации объекта валидации (валидация
установленного, действующего или эксплуатируемого оборудования);
- форму протокола валидации на каждый вид оборудования с
указанием процедур и средств измерения, необходимых для проведения
валидации;
- время и периодичность проведения последующей валидации.
9.5. В организации по производству МИБП должно быть подразделение
(или лицо), ответственное за проведение валидации МИБП. При
необходимости организация может заключить договор на проведение
валидации со сторонней организацией. Валидацию проводят в соответствии
с СОП. Проведение валидации и ее правильность контролирует НОК в ходе
инспектирования организации и анализа протоколов валидации. Протокол
валидации подписывает лицо, ответственное за валидацию, и утверждает
зам. руководителя по качеству.
9.6. Подразделение, ответственное за проведение валидации,
выполняет следующее:
- составляет валидационный план организации;
- контролирует обеспеченность проведения валидации всеми
необходимыми средствами измерения и документами;
- определяет ответственное лицо за выполнение каждого пункта
плана;
- определяет состав исполнителей для проведения валидации с
привлечением технической и метрологической служб организации, а также
всех заинтересованных лиц;
- контролирует своевременное выполнение валидационного плана;
- разрабатывает формы протоколов валидации;
- готовит отчет о проведении валидации;
- маркирует оборудование соответствующей этикеткой с указанием
даты проведенной валидации и даты следующей валидации;
- исключает несанкционированные изменения в оборудовании или
методе после проведения валидации;
- принимает меры к недопущению использования оборудования, не
прошедшего валидацию или с истекшим сроком действия валидации.
9.7. Требования к проведению валидации:
9.7.1. Валидацию проводят согласно утвержденной форме протокола
валидации - документа, описывающего подробную процедуру и результаты
валидации. Протокол включает в себя все детали проверки системы,
оборудования или применимости процесса или метода перед тем, как их
использовать.
9.7.2. Протокол валидации включает:
- базовую информацию об оборудовании, системе, процессе или
методе;
- назначение и цели проведения валидации;
- состав исполнителей и ответственность лиц, участвующих в
проведении валидации;
- полное описание используемой процедуры;
- параметры, которые измеряются, и порядок их измерения;
- формулы расчета и дает примеры анализа полученных результатов;
- заранее определенные критерии принятия заключений;
- результаты измерений и отклонений полученных результатов от
требуемых параметров, обнаруженных в ходе проведения валидации;
- сведения о метрологической поверке (или калибровке <*>) средств
измерений, с помощью которых проводилась валидация;
--------------------------------
<*> Калибровка средств измерения может быть принята только в том
случае, если для данного средства измерения отсутствует
государственная метрологическая поверка.
- ссылки на НД и СОПы, связанные с ходом проведения данной
валидации;
- заключение о пригодности данного оборудования.
9.8. При валидации процесса необходимо использовать так
называемый метод "худших случаев", когда процесс заведомо проводится в
неблагоприятных условиях. Так, при валидации процесса разлива
препарата следует предусмотреть его остановку из-за возможного
отключения электроэнергии, снижение класса чистоты помещения с класса
"А" до класса "В" из-за ухудшения работы системы вентиляции,
нахождение в зоне разлива дополнительного персонала для устранения
возможных неполадок и т.п. Валидацию процесса считают
удовлетворительной, если он соответствует необходимым требованиям в
условиях этих "худших случаев" три раза подряд.
9.9. При валидации методик контроля следует установить или
подтвердить наличие таких характеристик методики, как сходимость,
воспроизводимость, правильность, нижний предел детекции, устойчивость
к изменениям внешних условий (например, изменение температуры и/или
времени инкубации) в соответствии с НД.
9.10. Требования к порядку внесения изменений после валидации:
9.10.1. После проведения валидации никакие изменения не могут
быть внесены в оборудование, процесс или в процедуру применения
метода.
9.10.2. Для внесения необходимых изменений в организации
разрабатывают специальную систему, которая должна включать:
- подачу предложения на внесение изменений с объяснением причин,
требующих данного изменения;
- рассмотрение этого предложения всеми заинтересованными лицами и
подразделениями;
- одобрение этого предложения отделением обеспечения качества и
заместителем руководителя по качеству;
- техническое и/или документированное обеспечение проведения
необходимых изменений в системе, оборудовании, процессе или методе;
- проведение ревалидации;
- внесение результатов ревалидации в установленном порядке в РП
или в документы, связанные с применением данного оборудования,
процесса или метода.
9.11. Требования к повторной валидации:
9.11.1. Внеплановую повторную валидацию (ревалидацию) проводят в
случаях:
- переоборудования производственных помещений;
- переоборудования систем, обеспечивающих производство (подача
воздуха, отопление, вентиляция и др.);
- замены или ремонта технологического оборудования;
- изменения нормативных документов на препарат, исходное сырье,
вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы;
- изменения технических документов;
- выявления нерегламентированных отклонений при проведении
технологических процессов;
- модификации методов контроля.
9.11.2. Повторную валидацию (плановая и внеплановая) проводят в
соответствии с настоящими санитарными правилами.
X. Требования к метрологическому обеспечению
производства и контроля МИБП
10.1. Организации по производству МИБП должны иметь
метрологическую службу, осуществляющую задачи по обеспечению единства
измерений в соответствии с законодательством.
10.2. Метрологическая служба действует в соответствии с
Положением о метрологической службе организации.
10.3. В организациях по производству МИБП на всех этапах
технологического процесса и в методах контроля качества МИБП
используют средства измерения, прошедшие государственную
метрологическую поверку (или калибровку).
10.4. Основными задачами метрологической службы организации
являются:
- обеспечение единства и требуемой точности измерений;
- обеспечение соответствия параметров средств измерения (далее
СИ) (шкалы, класс, погрешность и др.) параметрам контролируемого
процесса или величины;
- организация ремонта и своевременной поверки и калибровки СИ;
- проведение метрологической экспертизы НД (регламентов пр-ва,
технологических инструкций, а также методик измерения, СОП и др.);
- контроль за проведением измерений в соответствии с
аттестованными методиками;
- участие в разработке, аттестации и применении стандартных
образцов организации;
- проведение анализа состояния метрологического обеспечения
производства и ведение учета СИ (журналы, паспорта, регистрационные
карты);
- контроль за проведением ежедневной проверки СИ с записью
результатов проверки в журналах;
- контроль технического состояния СИ.
10.5. При этом проверяют:
- качество клейма - оно должно быть нестираемым, четким, ясно
различимым, с понятными обозначениями;
- качество шкалы - все деления шкалы должны быть ясно различимы,
все цифры - четко читаемыми; не должно быть стертых делений и нечетких
обозначений;
- качество защитного стекла - оно должно быть целым, не иметь
трещин, стекло должно быть закреплено;
- качество указателей кнопок, переключателей, других надписей на
приборах;
- маркировку СИ этикеткой с указанием типа СИ, заводского номера,
датой поверки, датой очередной поверки;
- осуществление технического обслуживания СИ по графику
планово-профилактического ремонта;
- обучение специалистов, работа по совершенствованию и повышению
квалификации работников метрологической службы;
- разработку предложений о замене или ремонте дефектных, а также
устаревших СИ, не удовлетворяющих требованиям НД (класс, погрешность,
шкала и др.).
10.6. Помимо вышеперечисленного, в задачи метрологической службы
входят:
- участие в рамках своей компетенции в разработке документов на
проведение методик;
- контроль за выполнением методик с применением соответствующих
средств измерения с необходимыми характеристиками (погрешность,
чувствительность и т.д.);
- обучение и контроль за правильностью применения средств
измерения и обработкой данных;
- при использовании отраслевых стандартных образцов (ОСО)
контроль за правильностью их хранения, этикетирования и применения:
температура хранения ОСО должна строго соответствовать указанной в
свидетельстве; ОСО должны храниться в отдельной емкости с указанием
названия ОСО, срока годности и лица, ответственного за хранение ОСО;
текст этикетки на каждой ампуле ОСО должен соответствовать указанному
в свидетельстве.
XI. Требования к документам
11.1. Организация, выпускающая МИБП, должна иметь полный комплект
оригиналов нормативных документов (НД) на всю выпускаемую номенклатуру
МИБП. В случае единой для нескольких организаций инструкции по
применению допускается наличие заверенной ксерокопии.
11.2. НД разрабатывают в соответствии с ФСП, РП, РД и инструкцией
по применению.
11.3. Внесение изменений в тексты нормативных документов
осуществляется только в установленном порядке. Любые исправления
текста НД не допускаются.
11.4. На все операции, осуществляемые в конкретном подразделении,
готовят СОП или инструкции, которые утверждаются руководителем
организации-производителя или зам. руководителя по качеству. СОП и
инструкции, касающиеся технологии производства МИБП, составляют на
основании соответствующих разделов РП. СОП на методы контроля
составляют на основании соответствующих разделов ФС (ФСП).
11.5. На каждую производимую серию МИБП оформляют протокол
производства серии (история приготовления серии), в котором отражают
все этапы технологического процесса.
11.6. Начало любого технологического процесса документально
оформляют с обязательным указанием того, что оборудование и рабочая
зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не
имеющих отношения к предстоящему производственному процессу.
11.7. В ходе технологического процесса во время каждого
предпринимаемого действия информация о нем должна быть
запротоколирована; по завершении операции протокол должен быть
датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс,
и содержать следующую информацию:
- наименование продукта;
- номер производственной серии;
- дату и время начала (процесса), основных промежуточных стадий и
завершения производства;
- фамилию лица, ответственного за каждую стадию производства;
- фамилию лица, выполняющего производственную операцию, и, при
необходимости, лица (лиц), проверившего(их) каждую из этих операций
(например, взвешивание);
- номер серии и фактически отвешенное количество каждого
исходного сырья (включая номер серии и количество любого добавленного
регенерированного или переработанного сырья);
- о любых относящихся к делу производственных операциях или
происшествиях, а также основном использовании оборудования;
- о выполненных операциях контроля в процессе производства и
фамилию лица, выполнившего их, а также полученных результатах;
- о количестве продукции, полученной на различных стадиях
производства (выход), вместе с комментариями или объяснениями
существенных отклонений от ожидаемого выхода;
- подробные сведения об особых проблемах;
- разрешение на любое отклонение от регламента, санкционированное
подписью ответственного лица.
11.8. На каждую произведенную серию оформляют следующие
документы:
- на препараты национального календаря профилактических прививок
и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям -
сводный протокол производства и контроля иммунобиологического
препарата. В случаях, когда МИБП является ассоциированным, в сводном
протоколе приводят сведения о каждом компоненте и о готовом продукте;
- на другие МИБП, в том числе на диагностические и питательные
среды - протокол производства серии.
11.9. Сводные протоколы производства и контроля МИБП, а также
протоколы производства МИБП подписываются заместителем руководителя по
качеству.
11.10. В случае несоответствия серии МИБП требованиям ФСП при
контроле в ОБТК данную серию бракуют. В журнале ОБТК делают
соответствующую запись о направлении ее на переработку или
уничтожение. Акт об уничтожении серии хранят в ОБТК.
11.11. Передачу сырья, материалов, полуфабрикатов и т.п.,
предусмотренные этапами технологического процесса, оформляют
соответствующими направлениями, записями в журналах или другими
принятыми в организации формами регистрации.
11.12. Все документы на серию каждого МИБП хранят, а именно:
- на препараты, вводимые человеку, - не менее 2-х лет по
окончании срока годности;
- на другие препараты - не менее 6 мес. по окончании срока
годности.
Документы должны быть доступны в любое время для проверки
национальным органом контроля МИБП.
11.13. Документы по рассылке препарата оформляют так, чтобы можно
было в случае необходимости отозвать каждую направленную потребителю
серию МИБП.
XII. Требования к стандартным образцам МИБП.
Основные положения, порядок разработки, аттестации,
утверждения и регистрации
12.1. Стандартные образцы МИБП (СО МИБП) - средство измерения в
виде определенного количества или свойства вещества, предназначенного
для воспроизведения и хранения размеров величин, характеризующих
свойства МИБП или его компонентов, значения которых установлены в
результате метрологической аттестации.
Целью применения СО является количественное определение и
единообразное обозначение активности МИБП или содержания в них тех или
иных компонентов, а также определение метрологических характеристик
(чувствительности, специфичности) диагностических методов.
Область применения СО - контроль МИБП; СО не могут быть
использованы в качестве лекарственных средств.
Основными аттестуемыми характеристиками СО являются специфическая
активность, содержание антител, концентрация бактерий или активность
действующего начала, а также однородность, стабильность и срок
годности.
Различают 3 вида СО: международные <*>, национальные
(государственные) и СО организации.
--------------------------------
<*> В данном документе не рассматриваются международные
стандартные образцы.
12.2. Порядок разработки СО (национального стандартного образца -
НСО или стандартного образца организации) предусматривает:
12.2.1. Составление программы разработки СО, которая должна
включать:
- обоснование его назначения;
- предполагаемые аттестуемые характеристики СО с указанием
методов определения.
12.2.2. Выполнение научно-исследовательских (экспериментальных
работ).
12.2.3. Изготовление СО.
12.2.4. Проведение калибровки НСО по отношению к Международным
стандартам, а СО организации - по отношению к НСО.
12.2.5. Установление срока годности СО методом ускоренного теста.
12.2.6. Разработку проекта нормативных документов на СО
(свидетельство на СО и инструкцию по применению).
12.2.7. При разработке СО должно использоваться только
валидированное оборудование и методы.
12.3. Порядок аттестации, утверждения и регистрации СО
предусматривает:
- аттестацию, утверждение и регистрацию НСО осуществляет
национальный орган контроля;
- аттестацию, утверждение и регистрацию СО организации
осуществляет организация-производитель;
- после проведения аттестации СО подписывается свидетельство на
СО, утверждается инструкция по применению, после чего название СО
вносят в реестр НСО (СО организации).
12.4. На каждую упаковку СО наносят этикетку, содержащую
следующий текст:
- название СО;
- значение аттестуемой характеристики;
- регистрационный номер СО в Реестре НСО (СО предприятия);
- условия хранения;
- срок годности.
12.5. Переаттестацию СО после окончания срока годности проводят
на основании результатов переаттестации их характеристик, после чего
утверждают новый комплект документов на СО.
XIII. Требования к производственным штаммам
13.1. К производственным штаммам относят штаммы бактерий,
вирусов, бактериофагов и др., которые используют для получения МИБП.
13.2. Каждый производственный штамм должен иметь паспорт, в
котором отражают:
- историю его выделения;
- культуральные свойства;
- видовую идентификацию;
- наличие посторонних агентов (микробиологическая чистота);
- ведущие биологические свойства: вирулентность, токсигенность,
антигенная активность, термостабильность, биохимические свойства и
т.п.
13.3. Контроль производственных штаммов осуществляет НОК (другая
испытательная организация).
13.4. Организация-производитель получает производственные штаммы
по запросу НОК (другой испытательной организации).
13.5. Новый штамм, предлагаемый в качестве производственного, с
типоспецифической сывороткой к нему должен быть направлен с
материалами по его изучению и паспортом в НОК (другую испытательную
организацию) для аттестации, утверждения паспорта и последующего
хранения.
13.6. Работу с производственными штаммами осуществляют в
соответствии с настоящими санитарными правилами. Для ее проведения
выделяют отдельное помещение с ламинарными установками, установленными
в боксах с давлением воздуха; в предбоксах давления воздуха не должно
быть.
13.7. Используемое оборудование, аппаратура, лабораторная посуда,
спецодежда, инвентарь для уборки и т.п. должны быть предназначены
только для работы с производственными штаммами.
13.8. Работу с производственными штаммами и субстратами,
используемыми для их накопления, проводят в соответствии с СОП.
13.9. Порядок работы с производственными штаммами в процессе
изготовления препарата должен быть отражен в соответствующих разделах
РП.
XIV. Требования к сырью, материалам, реактивам
14.1. На каждый вид исходного сырья, материалов и реактивов
(далее материалов) организация, выпускающая МИБП, должна иметь
нормативные документы (НД) и разработанную на ее основе спецификацию.
Организация может включать дополнительные требования в спецификацию,
согласовав их с поставщиком. Организация в случае необходимости может
осуществлять инспектирование организаций-поставщиков.
14.2. Организация должна иметь перечень материалов, подлежащих
входному контролю, с указанием контролируемых показателей.
14.3. Получение каждой серии материалов регистрируют. При этом
проверяют совпадение сведений в бланке заказа, в накладной, на
этикетках поставщика и в сопроводительных документах, целостность
упаковки и этикеток, отсутствие загрязнений на упаковке, наличие
документов, удостоверяющих качество полученных материалов (паспорт,
сертификат).
14.4. Организация должна иметь СОП по обращению с материалами,
предусматривающий порядок их заказа, приема, хранения, взятия образцов
для контроля, порядок контроля, выдачи и транспортирования в
производственные подразделения.
Полученные материалы должны быть снабжены этикеткой, содержащей
следующую информацию:
- название продукта, условное обозначение и/или код;
- номер серии;
- срок годности или дату, после которой требуется дополнительная
проверка качества.
14.5. Каждая серия полученных материалов подвергается входному
контролю в ОБТК организации в соответствии с СОП и может быть
использована только после разрешения ОБТК. Результаты контроля
регистрируют.
14.6. Отбор проб для входного контроля должен проводиться в
маркированные контейнеры в специально оборудованном помещении с
соблюдением действующих санитарно-гигиенических норм, правил техники
безопасности и условий, исключающих загрязнение сырья и обеспечивающих
безопасность работающего персонала.
14.7. Материалы хранят в специальных помещениях, изолированных от
основного производства, с соблюдением условий, обеспечивающих их
сохранность в течение регламентированных сроков хранения и
предотвращающих их смешивание и загрязнение. Для предотвращения
смешивания и загрязнения сырья предусматривают отдельные помещения или
участки приема, хранения и выдачи.
При хранении материалов к ним обеспечивают удобный доступ.
14.8. Материалы должны иметь специальную маркировку. Следует
использовать цветные этикетки в процессе прохождения различных стадий
контроля и в зависимости от его результатов: материалы находятся на
карантине - желтый цвет, взяты на контроль - белый цвет (помечается
каждая емкость, из которой взяты образцы на контроль), разрешено к
использованию - зеленый цвет, забраковано - красный цвет.
Материалы, прошедшие входной контроль и разрешенные к
использованию, хранят отдельно от материалов, которые находятся на
карантине или были забракованы при контроле.
14.9. Забракованные материалы соответствующим образом маркируют и
изолируют для предотвращения их случайного попадания в технологический
процесс. Должно быть документированное подтверждение того, что
забракованные материалы не использовались в технологическом процессе.
14.10. От каждой серии материалов, разрешенной к использованию в
производстве и входящих в состав препарата, оставляют образцы в
количестве, достаточном для проведения повторного контроля.
Длительность хранения таких образцов определяют с учетом
регламентированных сроков их годности. Сроки хранения указывают в
соответствующем СОП. Образцы хранят в музее ОБТК.
14.11. Выдачу и баланс материалов регистрируют. Их доставку к
производственному участку осуществляют в условиях, обеспечивающих
сохранение свойств и в необходимых случаях безопасность для окружающей
среды и персонала.
14.12. Все компоненты, входящие в состав нестерильных МИБП,
регулярно подвергают проверке на микробную контаминацию.
Все компоненты, входящие в состав стерильных МИБП, регулярно
подвергают проверке на стерильность или микробную контаминацию и при
необходимости - на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов
указывают в стандартах организации на каждый вид сырья. При
необходимости проводят определение содержания механических включений в
исходном сырье.
14.13. Особые требования соблюдают для материалов внутренней
упаковки препаратов (ампулы, флаконы, банки, пробки и др.). Их
изготавливают из материалов, разрешенных для использования в
медицинских целях и не влияющих на качественные показатели и
стабильность помещенных в них препаратов. Материалы внутренней
упаковки, используемые в производстве МИБП, должны:
- обеспечивать герметичную защиту препаратов от возможной
контаминации, воздействий неблагоприятных условий внешней среды и
механических воздействий;
- обеспечивать при необходимости постоянство создаваемых условий
(вакуум, инертный газ);
- быть достаточно прозрачным для визуальной оценки физических
свойств препаратов;
- быть удобными при применении препаратов и эстетичными по
внешнему виду.
14.14. Температуру в помещениях для хранения материалов
поддерживают в регламентированных пределах и постоянно регистрируют на
записывающих устройствах или контролируют термометрами, установленными
на разных уровнях и в разных участках помещения.
XV. Требования к технологическому процессу
15.1. Для обеспечения выпуска МИБП, соответствующих требованиям
нормативных документов, технологический процесс осуществляют в
соответствии с действующим регламентом производства.
15.2. Любые изменения в технологическом процессе вносят в
регламент и утверждают в установленном порядке:
15.2.1. Производственные штаммы микроорганизмов, маточные
посевные серии и банки клеточных культур, используемых в производстве
МИБП, хранят в изолированных помещениях. Доступ в помещения, где они
хранятся, разрешается только определенному персоналу.
15.2.2. Для спорообразующих микроорганизмов выделяют строго
предназначенные помещения и оборудование.
15.2.3. Не допускается одномоментное проведение в
производственных процессах двух различных видов споровых
микроорганизмов.
15.2.4. Для производства гомологичных сывороточных препаратов
выделяют отдельное помещение и оборудование.
15.2.5. Все емкости, используемые в технологическом процессе,
должны быть четко промаркированы.
15.2.6. При производстве стерильных МИБП создают зоны с
положительным давлением. На участках, где используют патогенные
микроорганизмы, требуется создание зон отрицательного давления. Воздух
помещений, где проводят работы с патогенным материалом, не должен
рециркулировать.
15.2.7. Помещения, предназначенные для использования субстанций
животного происхождения и микроорганизмов, не имеющие непосредственной
связи с основным производственным процессом, должны быть изолированы и
иметь автономную систему вентиляции и отдельный персонал.
15.2.8. Приготовление буферных растворов, питательных сред и т.п.
осуществляют в специальных помещениях, не имеющих непосредственного
отношения к производственному процессу.
15.3. Все операции технологического процесса выполняет и
контролирует квалифицированный персонал с использованием
предусмотренного оборудования и приборов в специально предназначенных
для этих целей помещениях. На каждую операцию разрабатывают СОП,
выполнение каждой операции регистрируют в протоколах производства
серии и журналах, куда заносят также любые отклонения в процессе
выполнения технологической стадии или операции. Обо всех отклонениях в
технологическом процессе докладывают старшему по смене и руководителю
отделения.
15.4. До начала любой операции технологического процесса
необходимо убедиться в том, что рабочая зона, технологическое
оборудование и контрольно-измерительные приборы подготовлены в
соответствии с установленными требованиями (РП, СОП, инструкции по
эксплуатации). Необходимо убедиться, что сырье, материалы,
вспомогательные и упаковочные материалы прошли соответствующий
контроль и разрешены ОБТК к использованию.
15.5. При проведении технологического процесса производства МИБП
обеспечивают следующие условия:
15.5.1. Поточность технологического процесса, исключающую
возможность перекреста промежуточных продуктов и полуфабрикатов,
получаемых на разных стадиях производства. Особое внимание обращают на
данные требования при производстве препаратов, в основе изготовления
которых предусмотрено использование патогенных штаммов или токсинов.
Важнейшим требованием такого производства должно быть полное
разделение участков, где проводят работу с патогенными штаммами,
токсинами, от участков производства инактивированного полуфабриката
или готового препарата.
15.5.2. Исключение возможности контаминации препарата на всех
этапах его производства должно быть осуществлено следующими мерами:
- использованием производственных помещений необходимого класса
чистоты, которое может быть достигнуто путем изоляции "чистых"
помещений от вспомогательных соблюдением санитарного состояния
производственных помещений, обеспечением их стерильным воздухом,
контролем чистоты воздуха и расположенного в помещениях оборудования,
санитарного состояния рабочих мест;
- максимальным разделением потоков движения персонала, материалов
и полуфабрикатов;
- валидацией процессов, при которых возможна опасность
контаминации;
- доступом в производственные помещения только работающего на
данных участках персонала;
- разным цветом (разной маркировкой) одежды персонала,
работающего на разных участках;
- обеспечением безопасности и безаварийности работы всего
технологического оборудования;
- своевременной инактивацией и утилизацией отходов;
- механизацией и автоматизацией технологического процесса и
использованием "закрытых систем" производства;
- использованием оборудования для работы с одним конкретным видом
продукции.
Допускается цикличность использования оборудования для
последовательного производства нескольких препаратов при исключении
возможности перекрестной контаминации, что должно быть подтверждено
протоколом соответствующей проверки.
15.5.3. Внесение взвешенного и/или отмеренного сырья (реактивов,
полуфабриката) на этапах производства при получении каждой серии
препарата должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в
соответствии с СОП. Эту работу должен проводить один сотрудник под
контролем другого.
15.5.4. Сроки и условия хранения полуфабрикатов должны
соответствовать требованиям регламента.
15.5.5. Качество продукта на отдельных этапах технологического
процесса должно контролироваться в полном объеме, предусмотренном
нормативными документами. Результаты контроля должны регистрироваться
в протоколах производства серии.
15.5.6. Забракованные полуфабрикаты и готовые препараты должны
быть зарегистрированы, промаркированы и изолированы от пригодных для
производства в соответствии с СОП. Они должны храниться в условиях,
исключающих их использование в производственном процессе вплоть до
принятия решения о возможности утилизации забракованной продукции.
15.5.7. Уничтожение забракованной продукции осуществляет
специально организованная комиссия, которая составляет акт об
уничтожении продукции.
15.5.8. Продукция, подлежащая розливу или фасовке (таблетки,
свечи и др.), должна храниться в надлежащих условиях, обеспечивающих
сохранение ее свойств.
15.5.9. На каждом этапе технологического процесса необходимо
регистрировать объем выхода продукции и сопоставлять его с
регламентированным выходом. В случае выявления существенных различий
необходимо приостановить выпуск продукции или дальнейшую отработку
полуфабриката до выявления причин такого несоответствия и их
устранения.
15.6. С целью предотвращения выпуска готового продукта, не
соответствующего ФСП, проводят постадийный контроль процесса
производства, который осуществляется в соответствии с регламентом
производства и СОП сотрудниками производственного участка (постоянно)
и/или ОБТК.
15.6.1. В ходе постадийного контроля ОБТК проверяет:
- выполнение регламентированных технологических операций и
соблюдение технологических режимов работы;
- соблюдение режимов и сроков хранения сырья, материалов,
реактивов, полуфабрикатов;
- правильность и четкость маркировки полуфабрикатов и
используемых материалов (реактивов);
- санитарное состояние цехов, рабочих мест и оборудования.
15.6.2. Результаты постадийного контроля отражают в протоколе
производства серии. При обнаружении отклонений от режимов и норм
технологического процесса должны быть приняты меры в соответствии с
СОП. Все отклонения регистрируют в соответствующих протоколах и о них
своевременно информируют руководителя организации.
15.6.3. В случае обнаружения нарушений сотрудник ОБТК в книге
предложений ОБТК указывает сроки их устранения.
15.6.4. С целью обеспечения стабильности технологического
процесса рекомендуется при производственных операциях использовать для
анализа компьютерные программы и статистические методы, позволяющие
своевременно выявлять отклонения от нормального хода технологического
процесса, устанавливать причины его нарушения.
15.6.5. Готовый препарат (серия) передают на контроль в ОБТК
после окончания всех видов контроля, предусмотренного ФСП, полностью
промаркированный и упакованный во внешнюю упаковку. Выемку препарата
на контроль в ОБТК, юридических образцов, образцов, предназначенных
для отправки в НОК, осуществляет ОБТК с регистрацией в специальном
журнале.
15.7. Требования к маркировке и упаковке:
15.7.1. В организации должны быть инструкции, отражающие правила
приемки и идентификации упаковочных и маркировочных материалов,
проверки работы оборудования, порядок работы при упаковке и маркировке
и организации рабочих мест.
15.7.2. Готовый продукт должен иметь четкую маркировку.
Содержание маркировки и оформление надписей должны соответствовать
требованиям, установленным действующей нормативной документацией на
конкретные виды препаратов.
15.7.3. Изготовление и входной контроль этикеток и других
печатных материалов организуют таким образом, чтобы избежать
возможности их смешивания и/или перепутывания.
15.7.4. Этикетки, другие печатные материалы и клише для
маркировки и маркированные внешние упаковки хранят в опечатанных
контейнерах в закрытом под замком помещении. Этикетки и другие
маркировочные материалы, предназначенные для каждого наименования
препарата, хранят отдельно. Их передача на производство может быть
разрешена только при наличии соответствующего письменного распоряжения
ОБТК.
15.7.6. Транспортирование этикеток из помещения для хранения к
линии маркировки и упаковки организуют так, чтобы гарантировать
невозможность их смешивания или замены этикетками, предназначенными
для маркировки других МИБП.
15.7.6. Неиспользованные или вышедшие из употребления этикетки,
маркированные упаковочные материалы подлежат возвращению в ОБТК для
уничтожения, что документально оформляют в соответствии с СОП.
XVI. Требования к клинике экспериментальных
животных (виварию)
16.1. Виварий размещают в отдельном изолированном от других
производственных помещений здании, имеющем автономные системы
вентиляции.
16.2. Помещения для содержания животных должны включать
изолированные комнаты для карантина вновь поступивших животных.
16.3. Виварий должен быть обеспечен квалифицированными кадрами,
включая ветеринарного врача и технический персонал.
16.4. Санитарно-гигиеническое состояние вивария должно
соответствовать требованиям к условиям содержания различных групп
животных.
16.5. Для работы с микроорганизмами различных групп патогенности
создают условия, соответствующие требованиям СП по работе с
возбудителями 1, 2, 3 и 4 групп патогенности.
16.6. Виварий обеспечивают боксовыми помещениями для работ,
требующих особых условий.
16.7. В помещениях, где проводят работу с инфекционным
материалом, необходимо иметь дезинфицирующий раствор с указанием срока
его изготовления и окончания срока годности.
16.8. На каждой клетке с животными прикрепляют этикетку с
указанием номера клетки, названия опыта, даты начала и окончания, даты
заражения, ф.и.о. ответственного сотрудника, чем и когда заражены
животные.
16.9. В виварии должны быть:
- помещение для кормокухни;
- дезинфекционно-моечное отделение;
- помещение для хранения сухих кормов;
- помещение для чистого запасного инвентаря, клеток, полок и др.
16.10. Виварии оборудуют холодильными камерами для хранения
трупов животных.
16.11. Виварии обеспечивают специальным оборудованием для
дезинфекции клеток и условиями для утилизации отходов и трупов
животных.
16.12. На все манипуляции, проводимые в виварии, должны быть СОП.
16.13. Виварии должны иметь документы, содержащие информацию:
- источники получения животных, дату получения, количество, вес
(возраст), пол, порода (линия);
- ветеринарное свидетельство на каждую партию животных;
- источники получения кормов, сроки, количество;
- перечень и количество животных, находящихся в виварии, из них
на карантине, в опыте, зараженных чем и в каких помещениях.
XVII. Требования к проведению внутренней инспекции
17.1. Во всех организациях, производящих МИБП, проводят
внутреннюю инспекцию, целью которой является оценка производителем
соответствия условий производства и контроля МИБП положениям
настоящего документа, РП на каждый производимый препарат.
17.3. Программа и план проведения внутренней инспекции составляют
с учетом наиболее ответственных и наиболее уязвимых участков
производственного процесса и включают все подразделения организации.
17.4. В организации составляют и утверждают инструкции по
проведению внутренней инспекции, которые должны включать следующее:
- персонал и его обучение;
- помещения и их соответствие установленным классам чистоты;
- состояние производственных помещений и оборудования;
- условия хранения сырья, материалов, реактивов, готовых
препаратов, юридических образцов;
- документацию;
- санитарно-гигиенические условия производства;
- проверку оборудования;
- программу проведения валидации оборудования и приборов;
- порядок рассмотрения рекламаций;
- результаты проведения предыдущих внутренних инспекций и
принятые меры.Страницы: 1 2 |