аналогичных серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии,
содержащие переработанный продукт из этой серии.
8.5. Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть
внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
8.6. Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и
анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся
факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву
продукции.
8.7. При ухудшении качества продукции или других проблемах с
качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие
действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные
органы.
Отзыв продукции
8.8. На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в
распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный
отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимым
от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является
Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено
обо всех фактах отзывов продукции.
8.9. Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован
инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.
8.10. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое
время.
8.11. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена
продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об
отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия
ее качества.
8.12. Документация по отгрузке продукции должна быть доступной
для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и содержать
достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках
(адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера
серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов
лекарственных средств.
8.13. На отозванной продукции должна быть соответствующая
маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно
изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании
или утилизации.
8.14. Последовательность действий при отзыве продукции должна
быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать
баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
8.15. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует
регулярно анализировать.
9. Самоинспекция
Принципы
Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения
предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых
мер по устранению недостатков.
9.1. С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы,
связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией
оборудования, документацией, производством, контролем качества и
реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с
рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций,
должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной
программой.
9.2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно
специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Полезно
проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций.
9.3. Результаты проведения самоинспекций должны быть оформлены
документально. Протоколы, составленные по результатам проведения
самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и
необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия,
принимаемые по результатам самоинспекции, следует оформлять
документально.
Приложение 1
ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются
особые требования, направленные на сведение к минимуму риска
загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих
требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и
отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к
обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических
процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль
конечной стадии производства или контроль готового продукта не может
рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или
других показателей качества продукции.
Примечание. Настоящий стандарт не устанавливает методы
определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и
частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах
(стандартах CEN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
Общие положения
1. Производство стерильных препаратов должно быть организовано в
чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа
персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых
помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по
соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры
необходимой эффективности.
2. Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и
наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств
подразделяются на две категории:
- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в
герметичной первичной упаковке);
- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах
производства.
3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции
классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с
целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов
частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция
требует определенного уровня чистоты окружающей среды в
эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон)
требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект
должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в
оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение
функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано,
но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в
котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме
с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств
подразделяются на четыре типа:
А - локальная зона для проведения операций, представляющих
высокий риск для качества продукции, например зоны наполнения,
укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в
асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется
однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в
незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с
(рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного
потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых
изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать
однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для
асептического приготовления и наполнения;
С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий
производства стерильной продукции.
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в
таблице.
----------------------------------------------------------------
|Тип |Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м |
|зоны |воздуха, |
| |при размере частиц, равном или большем (а) |
| |-------------------------------------------------------|
| |в оснащенном |в эксплуатируемом состоянии (b) |
| |состоянии (b) | |
| |------------------|------------------------------------|
| |0,5 мкм |5 мкм |0,5 мкм (d) |5 мкм |
| |(d) | | | |
|------|-----------|------|-------------------|----------------|
|А |3500 |1 (е) |3500 |1 (е) |
|------|-----------|------|-------------------|----------------|
|В |3500 |1 (е) |350000 |2000 |
|(с) | | | | |
|------|-----------|------|-------------------|----------------|
|С |350000 |2000 |3500000 |20000 |
|(с) | | | | |
|------|-----------|------|-------------------|----------------|
|D |3500000 |20000 |Не |Не |
|(c) | | |регламентируется |регламентируется|
| | | |(f) |(f) |
----------------------------------------------------------------
Примечания. (а) Концентрация частиц с размерами, равными или
превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного
счетчика аэрозольных частиц.
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль
концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в
зоне В <*>.
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не
менее 1 куб. м. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С <*>.
(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для
оснащенного состояния, должен достигаться через 15 - 20 мин.
(рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения
процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для
зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне,
непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая
упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть
показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт
может выделять частицы или капельки.
(с) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться
с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и
персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь
соответствующие фильтры (типа НЕРА).
(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с
размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях
ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
(е) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5
мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически
достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев
установлен предел - 1 частица/куб м. Выполнение этого условия следует
показать при аттестации чистого помещения.
(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от
характера выполняемых в ней операций.
--------------------------------
<*> Эти требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г.
Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка
Российской Федерации и для стран, не входящих в ЕС:
- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на
периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени,
например перед началом смены и после ее окончания;
- вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 куб. м может
быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО
14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые
среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха".
Требования к другим параметрам (температуре, относительной
влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических
операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены
в таблицах (пункты 11 и 12):
---------------------------------------------------------------
|Тип |Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной |
|зоны |стерилизации (пункт 11) |
|-----|-------------------------------------------------------|
|А |Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску|
| |загрязнения |
|-----|-------------------------------------------------------|
|С |Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать |
| |риску |
| |загрязнения |
| |Наполнение продуктом |
|-----|-------------------------------------------------------|
|D |Приготовление растворов и подготовка первичной |
| |упаковки, |
| |материалов и др. для последующего наполнения |
---------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------
|Тип |Примеры операций для асептического приготовления |
|зоны |(пункт 12) |
|-----|-------------------------------------------------------|
|А |Асептическое приготовление и наполнение |
|-----|-------------------------------------------------------|
|С |Приготовление растворов, подлежащих фильтрации |
|-----|-------------------------------------------------------|
|D |Операции с материалами после мойки |
---------------------------------------------------------------
4. Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов
по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5. В асептическом производстве необходимо достаточно часто
проводить микробиологический контроль с использованием методов
седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей
(например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб,
используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в
защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении
документации на серию готовой продукции. После выполнения критических
операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и
персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический
контроль вне технологического процесса, например после аттестации
(валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых
зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
---------------------------------------------------------------------
|Тип |Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (а) |
|зоны | |
| |-------------------------------------------------------------|
| |в воздухе, |седиментация |контактные |отпечаток |
| |КОЕ/куб. м |на |пластины |перчатки |
| | |чашку |диаметром 55 |(5 пальцев), |
| | |диаметром |мм, |КОЕ/перчатка |
| | |90 мм, КОЕ за |КОЕ/пластина | |
| | |4 ч (b) | | |
|-----|------------|---------------|----------------|---------------|
|А |< 1 |< 1 |< 1 |< 1 |
|-----|------------|---------------|----------------|---------------|
|В |10 |5 |5 |5 |
|-----|------------|---------------|----------------|---------------|
|С |100 |50 |25 |- |
|-----|------------|---------------|----------------|---------------|
|D |200 |100 |50 |- |
---------------------------------------------------------------------
Примечания. (а) Указаны средние значения.
(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин
менее 4 ч.
6. В зависимости от результатов проводимого контроля следует
установить пределы предупреждения и действия для показателей
загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть
выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
7. Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние
человека на технологические зоны. В асептическом производстве это
позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из
окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны
выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом
следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения),
вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора.
Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной
или двойной дверью до полностью герметизированных систем,
предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является
одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений.
Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций,
представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время
допускается организация рабочих зон внутри изолятора без
однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте
воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора
и его назначения. Эта среда должна контролироваться и для
асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после
завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все
критические факторы изолирующей технологии, например качество воздуха
внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию
передачи и целостность изолятора.
9. Следует установить порядок текущего контроля, включающий в
себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в
изоляторе и системе "перчатки - рукава".
Технология "выдувание - наполнение - герметизация"
10. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" -
оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного
непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята
формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются.
Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического
комплекса. Оборудование "выдувание - наполнение - герметизация",
используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с
эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере,
в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в
зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна
соответствовать установленным требованиям по частицам и по
микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по
микроорганизмам. Оборудование "выдувание - наполнение - герметизация",
используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной
стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
Особое внимание следует обратить на следующее:
- конструкцию и аттестацию оборудования;
- аттестацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и
"стерилизация на месте";
- параметры чистого помещения, в котором установлено
оборудование;
- обучение операторов и их одежду;
- действия в критической зоне оборудования, в т.ч. выполнение
подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
11. Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства
продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы
обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и
частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном
риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт,
являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен
храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно
готовится в открытых емкостях) технологические операции следует
проводить в окружающей среде типа С.
Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно
проводиться, по крайней мере, в зоне С.
При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды,
например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки
имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более
нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в
зоне А, находящейся в окружающей среде типа С. Приготовление и
наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной
стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа
С.
Асептическое производство
12. Операции с материалами после мойки должны проводиться, по
крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными
исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях
процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через
фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А,
находящейся в окружающей среде типа В.
Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса
подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если
фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов
должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа
В.
Операции по переработке и наполнению приготовленных в
асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А,
находящейся в окружающей среде типа В.
Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например
при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в
зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных
передаточных устройствах в окружающей среде типа В.
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и
эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде
типа В, в том случае, когда продукт не защищен от окружающей среды и
не подлежит последующей фильтрации.
Персонал
13. В чистых зонах должно находиться минимально необходимое
количество персонала. Это особенно важно для асептического
производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности,
проводить, находясь за пределами чистых зон.
14. Весь персонал (в т.ч. персонал, занятый очисткой и
техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить
систематическое обучение по вопросам производства стерильных
продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить
особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими
такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону
(например, лицам, занятым в строительстве или техническом
обслуживании).
15. Не допускается вход в зоны стерильного производства
персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами
микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом
процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо
соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.
16. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте.
Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать
порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах,
которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой
нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует
организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о
мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного
загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.
17. Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с
инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды,
предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.
18. В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и
ювелирные украшения, а также применять косметику.
19. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому
процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту
продукта от загрязнений.
К одежде, предназначенной для зон различных типов, предъявляются
следующие требования.
Зона D.
Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть
закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего
назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви.
Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого
загрязнения в чистую зону извне.
Зона С.
Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны
быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух
частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и
соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять
волокна или частицы.
Зоны А и В.
Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и
усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под
воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить
распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или
полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы.
Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава
одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или
частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
20. Наружная одежда не должна попадать в комнаты для
переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В
должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во
время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и
перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
21. Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и
храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений,
которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует
выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные
участки для подготовки такой одежды (прачечные). Одежда,
подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и
увеличивает риск отделения частиц.
Помещения
22. Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или
микроорганизмов или их накопление, обеспечить возможность многократной
обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые
поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без
трещин и изломов.
23. Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в
помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество
выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть
минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие
труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение
раздвижных дверей может быть нежелательным.
24. Подвесные потолки должны быть герметичными с целью
предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
25. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования
следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и
поверхностей, а также негерметичных мест.
26. Запрещается устанавливать воронки и канализационные трубы в
зонах А и В, используемых для асептического производства. В других
зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и
канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых
помещениях более низких классов следует предусматривать трапы
(гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.
27. Комнаты (помещения) для переодевания должны проектироваться
по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое
разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму
загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и
эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха.
Последняя часть комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном
состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она
ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные комнаты
(помещения) для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них.
Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в
передней части комнаты (помещения) для переодевания.
28. Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно
открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери
одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения
(визуальную и/или звуковую).
29. Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна
поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим
зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех
условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом
контролируемой зоны. Соседние помещения различных типов должны иметь
перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемое значение). Особое внимание
следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е.
непосредственному окружению открытого продукта или компонентов,
контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами
(патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми
вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться
специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада
давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация
оборудования и обработка удаляемого воздуха.
30. Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков
не представляет риска для загрязнения продукта, например следует
удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для
качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы,
источниками выделения которых являются обслуживающий персонал,
выполняемая операция или оборудование.
31. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе
системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между
зонами там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления
необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.
Оборудование
32. Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер
между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если
только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например,
в туннеле стерилизации).
33. Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов
(мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать
возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и
ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения
стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки
оборудования (насколько это возможно).
34. Если при проведении технического обслуживания или ремонта
оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты
(стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять
соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого
оборудования (зоны).
35. Получение воды требуемого качества должно гарантироваться
проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем
подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация
оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление,
хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так,
чтобы исключить рост микроорганизмов, например за счет постоянной
циркуляции воды при температуре выше плюс 70 ёС.
36. Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы
подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы
приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат
аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их
повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном
порядке.
Очистка и дезинфекция
37. Особое значение имеет обработка чистых помещений, которые
должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При
проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только
одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов
микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.
38. Следует контролировать микробное загрязнение моющих и
дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно
обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не
предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение
определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только
стерильные моющие и дезинфицирующие средства.
39. С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для
очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).
Технологический процесс
40. На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях,
предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по
предупреждению загрязнения.
41. Не допускается приготовление лекарственных средств
микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах,
используемых для производства других лекарственных средств. Операции
наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после
их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и
операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
42. При аттестации (валидации) асептического процесса следует
проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение
средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную
форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и
пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса
должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического
производства и включать в себя все критические стадии технологического
процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на
процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации
"наихудшего случая".
Имитацию процесса с использованием питательных сред следует
проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе
которой последовательно проводятся три успешных испытания. В
дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы
времени, а также после любых существенных изменений в системе
вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или
количестве смен.
Как правило, испытания с использованием питательных сред следует
повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число
первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для
получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок
с питательной средой должно быть равно размеру серии продукции.
Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов
во всех упаковках, однако допустимым считается уровень загрязнения
упаковок менее 0,1% с доверительным интервалом 0,95. Производитель
должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай
выявления загрязнения подлежит расследованию.
43. Проведение аттестации (валидации) не должно вредить
технологическому процессу.
44. Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и
приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие
химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на
эндотоксины. Должна быть организована система документирования
результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
45. В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического
производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму;
передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться
с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие
повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой
технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные
условия по температуре и влажности.
46. Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть
минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к
микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена
в процессе контроля.
47. Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов,
способных выделять волокна, должно быть минимальным.
48. Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового
продукта частицами.
49. При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после
их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их
повторное загрязнение.
50. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией
упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и
использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих
интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
51. Время между началом приготовления раствора и его
стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным.
Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с
учетом состава продукта и установленного порядка хранения.
52. Перед стерилизацией следует проводить отбор проб для
проведения микробиологического контроля. Следует установить пределы
уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией.
Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода
стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все
растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует
пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые
непосредственно перед наполнением.
53. Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие
предметы, используемые в чистых зонах асептического производства,
должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные
стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим
способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны
проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
54. Следует проводить аттестацию (валидацию) любого нового
процесса. Результаты аттестации (валидации) должны подтверждаться
через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или
при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.
Стерилизация
55. Все процессы стерилизации должны быть аттестованы
(валидированы). Требуется особое внимание, если применяемый метод
стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для
продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором.
Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае
метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и
регистрационному досье.
56. Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью
физических измерений и биологических индикаторов) его пригодность для
данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий
стерилизации во всех частях загрузки каждого вида. Соответствие
процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные
интервалы времени (не менее чем один раз в год или после любых
существенных изменений в оборудовании). Протоколы всех испытаний
следует хранить.
57. Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность
стерилизации всего объема загрузки.
58. Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и
аттестованы (валидированы) схемы загрузки.
59. Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве
дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы
должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а
их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного
контроля. При использовании биологических индикаторов следует
предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического
загрязнения от самих биологических индикаторов.
60. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение
продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине,
лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть
четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием,
прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или
подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие
индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания
на то, что серия действительно стерильна.
61. Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы,
которые должны утверждаться и входить составной частью в протокол
серии готовой продукции.
Тепловая стерилизация
62. Каждый цикл тепловой стерилизации должен записываться на
диаграмме "время - температура" в достаточно большом масштабе или
регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого
оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для
контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации
(валидации) и, по возможности, проверено по другому независимому
датчику температуры, расположенному в том же месте.
63. Допускается использовать химические и биологические
индикаторы, но они не должны заменять физические измерения.
64. До начала отсчета продолжительности стерилизации должно быть
предусмотрено достаточное время, обеспечивающее достижение требуемой
температуры всего объема загрузки. Это время должно определяться для
каждого вида загрузки отдельно.
65. После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой
стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период
охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ,
вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность
использования негерметичных упаковок исключена и приведены
соответствующие доказательства.
Влажное тепло (пар)
66. При стерилизации влажным теплом (паром) следует
контролировать температуру и влажность. Как правило, средства
управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих
устройств. Если для этой цели используются автоматические системы
управления и контроля, они должны быть аттестованы (валидированы),
чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса.
Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и
контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания
независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными
диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в
дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в
этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл
стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто
проводить проверки камеры на герметичность.
67. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных
упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и
пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после
стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со
стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
68. Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего
качества, не содержащий включений в таком количестве, при котором
может произойти загрязнение продукта или оборудования.
Сухое тепло (жар)
69. При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть
предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание
избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь
нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен
проходить через фильтры высокой эффективности (типа НЕРА). Если
стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации
(валидации) следует выполнять тесты на эндотоксины.
Радиационная стерилизация
70. Радиационная стерилизация используется главным образом для
стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие
лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны
к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается
только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного
влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением
не является приемлемым методом стерилизации.
71. Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная
доза ионизирующего излучения. Для этого следует использовать
дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы
излучения, но которые дают количественное значение поглощенной дозы
непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой
продукции должно находиться достаточное количество дозиметров,
расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился
дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение
установленного срока действия калибровки с измерением их оптической
плотности в течение короткого времени после облучения.
72. В качестве средства дополнительного контроля могут
использоваться биологические индикаторы.
73. Методики аттестации (валидации) должны гарантировать учет
возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.
74. При проведении процесса радиационной стерилизации не должно
быть смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой
упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые
индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не
прошедшие облучение.
75. Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в
течение времени, отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена
76. Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться
только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При
проведении аттестации (валидации) следует показать, что процесс
стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на
продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют
снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых
уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
77. Существенное значение имеет непосредственный контакт между
газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от
включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или
лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена
могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного
материала.
78. Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом
следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для
этого время должно быть по возможности минимальным.
79. Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с
использованием соответствующих биологических индикаторов,
распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки.
Полученная информация должна оформляться документально и входить
составной частью в протокол на серию готовой продукции.
80. Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены
протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении,
температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа
и данные об общем количестве использованного газа. Давление и
температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации
на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на
серию готовой продукции.
81. После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в
вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточной
концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот
процесс подлежит аттестации (валидации).
Фильтрация лекарственных средств, которые
не могут быть стерилизованы в первичной упаковке
82. Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным
условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в
окончательной первичной упаковке. Предпочтительным является метод
стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной
первичной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или
жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их
следует пропускать через стерильные фильтры с номинальным размером пор
не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию
микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть
бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По
возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей
термообработкой.
83. В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный
риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими способами
стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать
повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий
микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую
фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту
наполнения.
84. Следует использовать фильтры с минимальным отделением
волокон.
85. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его
использования следует проверить отсутствие у него повреждений таким
методом, как тест на "точку пузырька", методом диффузионного потока
или выдержкой под давлением.
При аттестации следует измерять время, необходимое для фильтрации
раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые
значительные отклонения в процессе производства от аттестованных
показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих
проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу
после использования следует подтверждать целостность критических
газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо
подтверждать через соответствующие интервалы времени.
86. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение
более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более
длительное его использование подтверждено аттестацией (валидацией).
87. Применяемый фильтр не должен оказывать влияние на продукт,
задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние
вещества.
Завершение производства стерильной продукции
88. Для укупоривания первичной упаковки следует использовать
аттестованные (валидированные) методы. Первичные упаковки,
герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые
ампулы), подлежат 100%-ной проверке на герметичность. Герметичность
других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим
методикам.
89. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные
упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума с определенной
периодичностью.
90. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения
необходимо проверять индивидуально на наличие посторонних включений
или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при
требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно
проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если
операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В
ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать
частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов
контроля этот процесс необходимо аттестовать (валидировать); состояние
оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального
контроля должны быть оформлены документально.
Контроль качества
91. Испытание готового продукта на стерильность следует
рассматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер,
обеспечивающих стерильность продукта. Тест на стерильность должен быть
аттестован (валидирован) для продукции каждого вида.
92. При получении разрешения на выпуск стерильной продукции по
параметрам следует уделить особое внимание аттестации (валидации) и
контролю всего технологического процесса.
93. Образцы продукции, которые были отобраны для проведения
испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей
серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность
загрязнения которых максимальна, например:
a) для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в
отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в
начале и в конце серии и после любого существенного вмешательства в
ходе технологического процесса;
b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной
упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из
потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.
Приложение 2
ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Качество медицинских биологических препаратов и порядок их
контроля во многом определяются технологией производства, от которой в
значительной степени зависит отнесение медицинских биологических
препаратов к тому или иному виду. В данном Приложении рассматриваются
следующие медицинские биологические препараты:
a) микробные культуры, за исключением полученных по технологии
рекомбинантной ДНК;
b) микробные и клеточные культуры, полученные по рекомбинантной
ДНК технологии или методом гибридизации;
c) экстракты из биологических тканей;
d) живые агенты, выращенные в эмбрионах или животных.
К таким медицинским биологическим препаратам относятся: вакцины,
иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, ферменты и другие
продукты ферментации (в т.ч. моноклональные антитела и продукты,
получаемые из рекомбинантной ДНК).
К продуктам, указанным в перечислении "а", применимы не все
требования настоящего Приложения.
Примечание. При подготовке настоящего стандарта были учтены общие
требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)
к организации производства и контрольным лабораториям.
В настоящем стандарте не приведены требования к специфическим
видам биологических препаратов. Требования к ним даны в специальных
нормативных документах.
Общие положения
Производство медицинских биологических препаратов имеет свою
специфику, определяемую характером продукции и технологией
производства. При производстве и контроле медицинской биологической
продукции необходимо принимать специальные меры предосторожности.
В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся
с использованием химических и физических методов, обеспечивающих
высокую степень стабильности, производство медицинских биологических
препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими
как культивирование клеток или экстракция материала из живых
организмов. Эти биологические процессы характеризуются
вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы
сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в
процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста
микроорганизмов.
Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя
биологические аналитические методы, которые характеризуются более
высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические
методы. Поэтому при производстве медицинских биологических препаратов
особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля.
Персонал
1. Все сотрудники, работающие в зонах производства медицинских
биологических препаратов (в т.ч. персонал, занятый очисткой,
обслуживанием или контролем качества), должны проходить дополнительное
обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями
производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную подготовку
в области личной гигиены и микробиологии.
2. Для успешного выполнения своих обязанностей лицам,
ответственным за производство и контроль качества продукции, наряду с
достаточным практическим опытом следует иметь необходимую базовую
подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине,
фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии.
3. Для обеспечения безопасности производимой продукции следует
учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в
производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе
за животными (в том числе и контролеры), должны, по мере
необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское
обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от
инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов
следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими
агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны
должен быть строго ограничен.
4. Необходимо исключить допуск в производственную зону
сотрудников с какими-либо изменениями иммунного статуса, который может
отрицательно повлиять на качество производимого продукта. В
производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты
только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного
статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки.
5. В течение рабочего времени не допускается переход сотрудников
из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами или животными,
в зоны работы с другой продукцией или другими микроорганизмами. Если
подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком
производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в
т.ч. смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.
Помещения и оборудование
6. Требования к чистоте производственных помещений по
микроорганизмам и частицам зависят от вида продукта и технологической
стадии, с учетом уровня загрязнения исходных материалов и опасности
загрязнения готовой продукции.
7. Ввиду опасности перекрестного загрязнения медицинских
биологических препаратов, особенно на стадиях работы с живыми
организмами, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности,
например использование специально предназначенного оборудования и
помещений, организация производства по принципу отдельных циклов
работы и использование закрытых систем. Уровень разделения,
необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется
видом продукта и параметрами используемого оборудования.
8. Для производства вакцины БЦЖ и работы с живыми
микроорганизмами, используемыми в производстве препаратов туберкулина,
как правило, необходимо применять только специальные помещения и
оборудование.
9. При работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum и
Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации необходимо
использовать только специальные помещения и оборудование.
10. Для других спорообразующих организмов может применяться
организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что
при этом используются помещения и оборудование, специально
предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производится
продукция только одного вида.
11. Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукты,
производимые по рекомбинантной ДНК технологии, допускается их
одновременное производство в одной зоне с использованием закрытых
систем биоферментаторов.
12. После стадии выращивания последующие технологические стадии
могут проводиться для разных продуктов одновременно в одной
производственной зоне при условии принятия адекватных мер по
предотвращению перекрестного загрязнения. Для убитых вакцин и
анатоксинов такое параллельное производство возможно только после
инактивации культуры или после ее детоксикации.
13. Для производства стерильной продукции следует использовать
помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения
загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию
патогенов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад
давления.
Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы
с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными
зонами с избыточным давлением.
14. При выборе оборудования фильтрации воздуха следует учитывать
особенности производственных зон. Как правило, не применяется
рециркуляция воздуха из зон, в которых выполняется работа с живыми
патогенными микроорганизмами (за исключением обоснованных случаев).
15. Планировка производственных зон и конструкция оборудования
должны обеспечивать возможность проведения их эффективной очистки и
деконтаминации (например, с использованием метода фумигации). Методики
очистки и деконтаминации должны быть аттестованы (валидированы).
16. Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми
микроорганизмами, должна исключать возможность загрязнения этих
культур из внешних источников в ходе технологического процесса.
17. Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки
воздуха должна обеспечивать удобство их очистки и стерилизации.
Рекомендуется использовать системы "очистка на месте" (clean in place)
и "стерилизация на месте" (sterilize in place). Конструкция вентилей
на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации
паром. Фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть
определен в ходе аттестации (валидации).
18. Конструкция первичной изоляции должна исключать риск утечки,
что следует подтверждать испытаниями.
19. Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные
микроорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.
20. Вследствие вариабельности биологических продуктов или
процессов в ходе технологического процесса может возникнуть
необходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или
ингредиентов (например, буферов), поэтому в производственной зоне
допускается хранить небольшие запасы этих веществ.
Виварии и уход за животными
21. Животные используются для производства ряда медицинских
биологических препаратов: вакцины против полиомиелита (обезьяны),
сыворотки против ядов змей (лошади и козы), вакцины против бешенства
(кролики, мыши и хомяки) и сывороточный гонадотропин (лошади).
Животные используются также для контроля качества большинства
сывороток и вакцин, например мыши (вакцина против коклюша), морские
свинки (БЦЖ вакцина), а также для проведения испытаний на пирогенность
(кролики).
22. Общие требования к организации вивариев, уходу за животными и
карантину приведены в соответствующей нормативной документации.
Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства
и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть
отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья
животных, которые служат источниками исходных материалов или
используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на
безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля
фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах,
должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая
рабочая одежда. При использовании обезьян для производства или
контроля качества медицинских биологических препаратов необходимо
учитывать особые требования, указанные в действующих "Нормативах ВОЗ
для биологических веществ" N 7.
Документация
23. В спецификации на исходные материалы для производства
биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную
информацию об источнике, происхождении, методе производства и
применяемых методах контроля качества, в частности микробиологического
контроля.
24. Как правило, спецификации требуются также для промежуточных и
нерасфасованных медицинских биологических препаратов.
Производство
Исходные материалы
25. Следует четко определять источник, происхождение и
пригодность исходных материалов для использования. Если проведение
необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать
обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний.
В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит
от положительных результатов испытаний исходных материалов.
26. При необходимости стерилизации исходных материалов
предпочтительным является тепловой метод. Для инактивации
биологических материалов могут использоваться другие допустимые методы
(например, обработка ионизирующим излучением).
Система посевных материалов и банков клеток
27. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое
может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа
генераций (пассажей), производство медицинских биологических
препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или
размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе
главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.
28. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным
материалом или банком клеток и готовой продукцией должно
соответствовать требованиям нормативной документации и
регистрационного досье. Масштабирование процесса не должно изменять
это фундаментальное соотношение.
29. Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим
образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминации. В
дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью
характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные
материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать
таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был
минимальным.
30. Посевные материалы и банки клеток необходимо создавать в
контролируемой среде, обеспечивающей защиту посевных материалов и
банков клеток и работающего с ними персонала. При создании посевного
материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной
зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими
материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток).
31. Данные, подтверждающие стабильность и воспроизводимость
посевных материалов и банков клеток, необходимо оформлять в виде
документов. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть
герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой
температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся
емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует
непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом -
контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров
хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие
действия должны быть оформлены протоколом.
32. Работа с посевными материалами и банками клеток выполняется
только специально назначенным персоналом под контролем ответственного
лица. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует
контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует
хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или
перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы
и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери.
33. Операции со всеми емкостями, содержащими главный и рабочий
банки клеток и посевных материалов, следует проводить в одном порядке.
Емкость, однажды взятая из хранилища, не может быть туда возвращена.
Принципы работы
34. Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.
35. Добавление материалов или культур в ферментаторы и другие
сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно
контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения
загрязнений. При внесении добавок или отборе проб необходимо
контролировать правильность подсоединения сосудов.
36. Процессы центрифугирования или смешивания продуктов могут
привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание переноса живых
микроорганизмов эти процессы следует проводить в изолированных зонах.
37. По возможности среда культивирования должна быть
стерилизована на месте (in situ). При подаче в ферментаторы газов,
сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.п., по возможности,
следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.
38. Особое внимание необходимо уделять аттестации (валидации)
методов удаления или инактивации вирусов (см. соответствующую
нормативную документацию).
39. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства
необходимо принять меры против повторного загрязнения обработанной
продукции со стороны необработанной продукции.
40. В хроматографических методах используются разные виды
оборудования, которое должно быть специально предназначено для
проведения очистки одного типа продукции. Между сериями продукции это
оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не
рекомендуется использовать одно и то же оборудование на разных
технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости,
срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.
Контроль качества
41. В обеспечении стабильности качества медицинских биологических
препаратов особое значение имеет внутрипроизводственный контроль.
Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции
(например, отсутствие вирусов), но которые не могут быть проведены на
готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных
стадиях производства.
42. Образцы промежуточных продуктов необходимо хранить в
соответствующих условиях, и их количество должно быть достаточным для
повторения или подтверждения испытаний по контролю качества серии
продукции.
43. Некоторые технологические процессы, например ферментация,
требуют непрерывного контроля параметров. Эти данные должны входить
составной частью в протокол на серию продукции.
44. При использовании в производстве перевиваемых культур их
специфику следует учитывать в требованиях к контролю качества.
Приложение 3
ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Общие положения
Производство радиофармацевтических препаратов и работа с ними
представляют потенциальную опасность. Степень риска зависит, в
частности, от вида излучения и периода полураспада радиоактивных
изотопов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестного
загрязнения, распространению радиоактивного загрязнения и утилизации
радиоактивных отходов. Нужно учитывать, что радиофармацевтические
препараты часто изготавливаются небольшими сериями. Вследствие того
что период полураспада многих радиофармацевтических препаратов
невелик, их реализация может осуществляться до завершения испытаний по
контролю качества. В этом случае особое значение приобретает
непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества.
Примечание. Производство радиофармацевтических препаратов должно
соответствовать требованиям нормативных документов, содержащих
основные требования к защите населения и персонала от воздействия
ионизирующего излучения, а также требованиям национального
законодательства.
Персонал
1. Все сотрудники (в т.ч. персонал, занятый уборкой и
обслуживанием), работающие в зонах производства радиоактивной
продукции, должны пройти дополнительное обучение и необходимую
подготовку по защите от радиации.
Помещения и оборудование
2. Радиоактивную продукцию следует хранить, обрабатывать,
упаковывать и контролировать в специально предназначенных и
изолированных помещениях. Технологическое оборудование для
производства радиофармацевтических препаратов не должно использоваться
для других целей.
3. Для предотвращения распространения радиоактивных частиц в
зонах, в которых проводятся работы с радиоактивной продукцией, может
оказаться необходимым создавать отрицательный перепад давления по
отношению к окружающим помещениям. При этом также необходимо
предотвращать загрязнение продукции частицами из воздуха рабочей зоны.
4. При производстве стерильной продукции условия в рабочих зонах,
в которых продукция или первичная упаковка подвергаются воздействию
окружающей среды, должны соответствовать требованиям Приложения 1. Эти
условия могут обеспечиваться использованием оборудования с
однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха, подаваемым от
НЕРА-фильтров, и воздушными шлюзами. Таким требованиям может
удовлетворять полностью изолированное оборудование. Это оборудование
должно находиться в чистых зонах, по крайней мере, не ниже D.
5. Как правило, не применяется регенерация воздуха из зон работы
(обращения) с радиоактивными веществами (за исключением обоснованных
случаев). Для исключения возможности загрязнения окружающей среды
радиоактивными веществами необходимо предусматривать соответствующую
очистку вытяжного воздуха, а также защиту от попадания воздуха в
чистую зону через вытяжные воздуховоды (например, при выключенном
вытяжном вентиляторе).
Производство
6. Во избежание перекрестного загрязнения или перепутывания не
допускается производство различных типов радиоактивной продукции на
одних и тех же установках в одно и то же время.
7. При необходимости принятия решения о выпуске или отбраковке
серии продукции до завершения всех необходимых испытаний особое
значение имеет проведение аттестации (валидации) процессов,
внутрипроизводственного контроля и мониторинга технологических
параметров и окружающей среды.
Контроль качества
8. При выпуске серии продукции до завершения всех необходимых
испытаний может потребоваться принятие Уполномоченным лицом решения о
пригодности серии, оформленного в установленном порядке. Порядок
действий в этом случае должен быть изложен в инструкции, содержащей
данные о производстве и контроле качества, которые необходимо учесть
при принятии решения о пригодности серии продукции. В этой инструкции
также должны быть указаны действия Уполномоченного лица в случае, если
после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие
установленным требованиям.
9. Необходимо хранить образцы каждой серии продукции, если другие
указания в документации отсутствуют.
Реализация и отзыв продукции
10. Следует хранить подробную документацию на реализацию
продукции. Меры, принимаемые для прекращения использования бракованных
радиофармацевтических препаратов, приводятся в инструкциях, которые
должны предусматривать отзыв такой продукции в самое короткое время.
Приложение 4
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ
(КРОМЕ ИММУННЫХ ПРЕПАРАТОВ)
Настоящее Приложение относится ко всем лекарственным средствам
для животных, за исключением иммунных препаратов (производство которых
рассматривается в Приложении 5 к настоящему стандарту) и лекарственных
кормов.
Производство добавок к лекарственным кормам
В настоящем Приложении использованы следующие термины:
лекарственные корма (medicated feeding stuff): любая смесь
лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом
виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки,
которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим
лечебным или профилактическим свойствам;
добавки (премиксы) (pre-mix) к лекарственным кормам: любые
лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для
последующего использования в производстве лекарственных кормов.
1. Производство добавок к лекарственным кормам требует
использования большого количества растительных материалов,
привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок
следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом,
чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов
(3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку
помещений.
2. Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве
нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо
уделять мерам по облегчению очистки помещений и предотвращению
перекрестного загрязнения (3.14), например применением герметичных
транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого
оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку
производственных помещений.
3. Следует обеспечить однородность выполнения стадий
технологического процесса, которые оказывают существенное
отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например,
использование пара при производстве гранул).
4. Производство добавок целесообразно организовывать в
специализированных зонах, вынесенных за пределы основных
производственных помещений. В противном случае эти специализированные
помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность
загрязнения других производственных зон была минимальной.
Производство препаратов против эктопаразитов
5. Несмотря на ограничение, указанное в 3.6 настоящего стандарта,
препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного
применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и
включенные в лицензию на производство, могут производиться и
наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по
принципу разделенных во времени циклов производства. Такие зоны не
предназначены для производства других видов лекарственных средств для
животных.
6. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует
использовать аттестованные (валидированные) методики очистки. Следует
принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для
животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
Производство лекарственных средств
для животных, содержащих пенициллины
7. Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет
такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае
их использования человеком. Зарегистрированные случаи
гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими
токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для
лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в специально
предназначенных изолированных помещениях (3.6), но эта рекомендация
может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены
только для производства лекарственных средств для животных. Однако
необходимо принять все необходимые меры по предотвращению
перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в
соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании
общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно
быть организовано по принципам разделенных во времени циклов
производства и должно сопровождаться аттестованными (валидированными)
методиками деконтаминации и очистки.
Хранение образцов (1.4, перечисление VIII, и 6.14)
8. В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых
лекарственных средств для животных (в частности, добавок)
производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии
продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен
обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой
серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
9. В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна
быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная
упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.
Стерильные лекарственные средства для животных
10. Лекарственные средства для животных, подлежащие финишной
стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса,
чем это требуется в Приложении 1 (если решение об этом принято в
установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже
D.
Приложение 5
ПРОИЗВОДСТВО ИММУННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ
Общие положения
Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет
ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при
организации системы обеспечения качества.
Из-за большого количества видов животных и сопутствующих
патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на
предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме
производства. В связи с этим производство обычно организуется по
принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого
производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации
и т.п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и
перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите
окружающей среды, особенно при использовании патогенных или
экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов,
патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать
работающий персонал.
С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств,
характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой
эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества
готовой продукции) система обеспечения качества приобретает особенно
важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для
животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех
требований, изложенных в основной части стандарта и настоящем
Приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в
ходе контроля различных аспектов производства (оборудование,
помещения, продукция и т.п.) на соответствие требованиям настоящего
стандарта. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки,
должны быть оформлены документально.
Персонал
1. Все сотрудники (включая персонал, занятый очисткой и
обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции,
|