19. В результате этой процедуры должны быть определены
минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в
контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров
установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.
20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует
использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую
точность. Допускается использовать штатные дозиметры, при этом в зонах
с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной
дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля
процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные
дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную
погрешность, которая может быть определена при многократных
измерениях.
21. Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными
дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной
требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности
используемых штатных дозиметров.
22. Во время определения карты дозного поля параметры установки
необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать.
Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными
протоколами следует сохранять.
Радиационные установки с ускорителями электронов
23. Основные параметры установки
Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит от
следующих основных факторов:
a) характеристики пучка (энергии электронов, среднего тока пучка,
ширины развертки и неравномерности пучка по ширине развертки);
b) скорости конвейера;
c) состава и плотности продукции;
d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между
выходным окном и облучаемой частью продукции;
e) расстояния от выходного окна до контейнера.
24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются
характеристики пучка и скорость конвейера.
25. Карта дозного поля
При определении карты дозного поля дозиметры следует располагать
между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию,
или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не
менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега
электронов (пункты 18 - 21 данного Приложения).
26. При определении карты дозного поля по объему облучаемого
объекта параметры радиационной установки необходимо поддерживать
постоянными, контролировать и регистрировать. Следует сохранять эти
записи вместе с результатами дозиметрии и другими данными.
Процедура повторного ввода установки в эксплуатацию
27. Ввод в эксплуатацию должен проводиться заново всякий раз,
когда происходят изменения процесса или параметров радиационной
установки, способные привести к изменению распределения поглощенной
дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя
радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в
эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию
облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При
наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию
следует провести заново.
Помещения
28. Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны
быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных
контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах и
отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при
облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических.
Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть
исключена.
Технологический процесс
29. Контейнеры с продукцией должны устанавливаться в соответствии
с конфигурацией загрузки, определенной в процессе аттестации
(валидации).
30. В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера
должна контролироваться в соответствии с аттестованными
(валидированными) дозиметрическими методиками. Зависимость между этой
дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть
установлена при аттестации (валидации) радиационной установки.
31. Для того чтобы различать облученные и необлученные
контейнеры, можно использовать индикаторы ионизирующего излучения.
Однако они не должны использоваться в качестве единственного средства,
определяющего правильность проведения процесса.
32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной
загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам
эксплуатации установки или по другим данным известно, что поглощенная
доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.
33. Получение требуемой поглощенной дозы излучения за несколько
циклов облучения должно быть согласовано между производителем и
организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна
набираться в течение предварительно установленного интервала времени.
Производитель должен быть уведомлен о фактах незапланированных
перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов
превышает ранее согласованные значения.
34. Облученная продукция всегда должна быть отделена от
необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование
индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений
(пункт 28).
Гамма-излучение
35. При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть
расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения
одновременно находились не менее двух дозиметров.
36. При порционном режиме в точке контроля минимального значения
поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух
дозиметров.
37. При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена
индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника
и движение конвейера должны быть связаны блокировкой. Скорость
движения конвейера необходимо постоянно контролировать и
регистрировать.
38. При порционном режиме облучения перемещение источника и
продолжительность каждого облучения продукции должны контролироваться
и регистрироваться.
39. Следует корректировать время облучения и скорости движения
конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения.
Периодичность аттестации (валидации) параметров установки или скорости
конвейера должна соответствовать параметрам излучателя.
Радиационная установка с ускорителем электронов
40. Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере в
контрольной точке.
41. Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока
пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти
параметры, за исключением скорости конвейера, должны проверяться через
определенные интервалы времени, установленные при аттестации,
поскольку они подвержены спонтанному изменению.
Документация
42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших
облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и
соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации.
Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
43. Оператор радиационной установки должен подтверждать в
письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым
контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.
44. Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой
серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и
подписываться специально назначенным лицом и сохраняться на
предприятии. Метод и место хранения определяются по договоренности
между фирмой, проводившей облучение, и производителем.
45. Документация, относящаяся к аттестации (валидации)
радиационной установки, должна сохраняться в течение одного года после
окончания срока годности продукции или в течение пяти лет после
выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на этой
установке, в зависимости от того, какой период дольше.
Микробиологический контроль
46. Ответственность за проведение микробиологического контроля, в
т.ч. за контроль окружающей среды в месте производства продукции и
контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с
нормативной документацией, возлагается на производителя лекарственных
средств.
Приложение 13
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Введение
Лекарственные средства, предназначенные для проведения
клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных
условиях по нестандартным методикам. Настоящее Приложение является
руководством по составлению заказов, доставке и возврату лекарственных
средств для клинических исследований.
Термины и определения
Слепой метод (blinding): процедура, при которой одна или более
сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении
относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод
означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой
метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов
исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях,
лиц, анализирующих полученные данные.
Клиническое исследование (clinical trial): исследование,
проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или
подтверждения клинических, фармакологических и/или других
фармакодинамических эффектов исследуемого препарата(ов) и/или
нежелательных реакций на исследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы)
и/или изучения его (их) всасывания, распределения, метаболизма и
выведения с целью оценки его (их) безопасности и/или эффективности.
Препарат сравнения (comparator product): разрабатываемое или
имеющееся на рынке лекарственное средство (положительный контроль) или
плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении
клинических исследований.
Лекарственное средство для клинических исследований
(investigational product): дозированная лекарственная форма активной
фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая
в качестве препарата сравнения при проведении клинического
исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты,
если способ их применения или производства (лекарственная форма или
упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их
использования по еще не одобренным показаниям, или для получения
дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной
лекарственной форме.
Исследователь (investigator): лицо, ответственное за проведение
клинического исследования в месте его выполнения. При проведении
клинического исследования группой лиц исследователем является
руководитель группы.
Заказ (order): задание на приготовление, упаковку и/или доставку
определенного количества единиц лекарственного средства для
клинических исследований.
Досье на лекарственное средство (product specification file):
комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для
составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю
качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке
лекарственного средства.
Отгрузка (shipping/dispatch): операции по упаковке и отправке
заказанных лекарственных средств для клинических исследований.
Спонсор (sponsor): физическое или юридическое лицо, являющееся
инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его
организацию и финансирование.
Управление качеством
1. К аттестации (валидации) некоторых технологических процессов,
применяемых при производстве лекарственных средств для клинических
исследований, не имеющих регистрации, не могут быть предъявлены такие
же требования, как при производстве зарегистрированных лекарственных
средств. Для стерильных препаратов аттестация (валидация) процессов
стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для
зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и
технологические инструкции на лекарственные средства для клинических
исследований могут изменяться в процессе их разработки, что
предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы
обеспечения качества.
2. Система обеспечения качества, разработанная производителем,
должна учитывать требования настоящего стандарта, относящиеся к
лекарственным средствам для клинических исследований, и должна быть
документально оформлена и утверждена спонсором клинического
исследования.
3. Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для
клинических исследований часто выполняются после выдачи разрешения на
реализацию серии нерасфасованной продукции в соответствии с
конкретными требованиями исследований и имеют первостепенное значение
для целостности клинических исследований. В связи с этим в
соответствии с нормативным документом, регламентирующим правила
проведения клинических исследований, и пунктом 9.2 настоящего
стандарта проведение самоинспекции или независимого аудита является
неотъемлемой составной частью системы обеспечения качества.
Персонал
4. Несмотря на небольшое количество персонала, обычно занятого в
производстве лекарственных средств для клинических исследований,
должны быть назначены отдельные сотрудники, ответственные за
производство и контроль качества. Все производственные операции должны
выполняться под руководством четко определенного ответственного лица.
Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных средств для
клинических исследований, должен обладать необходимыми знаниями по
вопросам системы контроля качества, требований настоящего стандарта и
нормативных документов, относящихся к данному виду продукции. Лица,
ответственные за выпуск продукции, должны быть независимыми от лиц,
отвечающих за производство.
Помещения и оборудование
5. При производстве лекарственных средств для клинических
исследований в одном помещении одновременно могут проводиться операции
с разными продуктами. В связи с этим повышаются требования к защите от
риска загрязнения, в т.ч. от перекрестного загрязнения и перепутывания
продуктов, путем использования соответствующих инструкций.
6. Производство отдельных видов продуктов, перечисленных в пункте
3.6 настоящего стандарта, может быть организовано не в специальных
помещениях и оборудовании, а по принципу отдельных циклов
производства. Поскольку токсичность веществ не всегда известна, особое
внимание следует уделять методикам очистки. При этом следует учитывать
растворимость препаратов и вспомогательных веществ в различных
растворах, предназначенных для очистки.
7. Аттестация (валидация) стерильных процессов при небольшом
объеме серии связана с некоторыми трудностями. В этих случаях
количество наполненных единиц может совпадать с максимальным
количеством единиц, наполняемых при производстве. Наполнение и
герметизация могут выполняться вручную, что представляет опасность для
стерильности продукции. В этом случае особое внимание следует уделять
контролю состояния окружающей среды.
Документация
8. Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные
материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую
продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а
также инструкции по упаковке продукции могут изменяться по мере
разработки препарата. Каждая новая версия документа должна учитывать
последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные
требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения
прослеживаемости. Причины внесения изменений следует протоколировать.
9. В случаях, когда отсутствует необходимость в составлении
промышленного регламента и технологических инструкций, следует для
каждой производственной операции или поставки составлять инструкции и
протоколы, оформленные в письменном виде. Протоколы имеют особенно
важное значение при переходе к серийному производству и подготовке
окончательного комплекта документации.
10. Протоколы производства серий лекарственных средств следует
хранить не менее двух лет после завершения или официального
прекращения клинических исследований или в течение периода времени,
установленного в соответствующей документации.
Заказ
11. Заказ может включать в себя производство и/или упаковку
некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю
лекарственных средств для клинических исследований заказ может
выдавать только спонсор клинического исследования. Заказ должен
составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным
способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ
должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье
на лекарственное средство.
Досье на лекарственное средство
12. Вся информация, необходимая для составления подробных
письменных инструкций по производству, упаковке, контролю качества,
выпуску серии продукции, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в
досье на лекарственное средство. Досье на лекарственное средство
должно непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с
предыдущими версиями.
Промышленные регламенты и технологические инструкции
13. Любые изменения в промышленный регламент и технологические
инструкции следует вносить в соответствии с инструкцией, направленной
на оценку влияния этого изменения на стабильность и биоэквивалентность
лекарственного средства. Все изменения должны быть оформлены
протоколом и утверждены ответственными лицами.
Инструкции по упаковке
14. Упаковка и маркировка лекарственных средств для клинических
исследований, как правило, являются более сложными операциями в связи
с большей опасностью возникновения ошибок (которые труднее выявить),
чем упаковка зарегистрированных лекарственных средств, так как при
этом используются "слепые" этикетки. В связи с этим необходимо уделять
особое внимание учету этикеток, контролю чистоты упаковочной линии и
т.д., а также независимым проверкам, проводимым сотрудниками отдела
контроля качества.
15. Лекарственные средства для клинических исследований должны
упаковываться индивидуально для каждого больного, включенного в
клиническое исследование. Основой инструкций по упаковке является
заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном
производстве регистрированных лекарственных средств, серия
лекарственных средств для клинических исследований может быть
разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по
отдельности в разное время.
16. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть
определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц,
необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов.
После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс
упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.
Инструкции по маркировке
17. Этикетки должны содержать следующую информацию:
a) наименование спонсора;
b) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество
доз, а также название/шифр лекарственного средства и
активность/дозировку в случае открытого исследования;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое
и операцию по упаковке;
d) идентификационный (рандомизационный) номер испытуемого лица;
e) указания по применению;
f) надпись "Только для клинических исследований";
g) фамилию и инициалы исследователя (если они не включены в код
исследований);
h) код клинического исследования, позволяющий идентифицировать
исследовательский центр и исследователя;
i) условия хранения;
j) срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока
годности, срок годности или дата повторного контроля при
необходимости);
k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте", за
исключением тех случаев, когда продукт предназначен только для
использования в условиях стационара.
Внешняя упаковка может содержать символы или пиктограммы для
пояснения некоторой информации, упомянутой выше, и требование
"Возвратить пустую упаковку и неиспользованное лекарственное
средство". В соответствии с заказом может быть указана дополнительная
информация (например, предостережение и инструкция по обращению).
Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии.
18. На первичную упаковку должна быть нанесена информация по
пункту 17, перечисления "а" - "k", данного Приложения даже в случае,
если указанная информация приведена на вторичной упаковке.
19. Если на вторичной упаковке указана вся информация по пункту
17, перечисления "а" - "k", данного Приложения, а первичной упаковкой
являются блистеры или первичная упаковка небольшого размера другого
вида (например, ампулы), на которой не умещается указанная информация,
то на такой упаковке, по крайней мере, должна быть приведена
информация согласно пункту 17, перечисления "а", "с" и "d", и способ
введения (для ампул).
20. При продлении срока годности лекарственного средства для
клинических исследований к нему должна быть прикреплена дополнительная
этикетка, на которой должен быть указан новый срок годности и повторен
номер серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в
целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер
серии. Операция перемаркировки может проводиться в исследовательском
центре наблюдателем(ями) или фармацевтом этого центра в соответствии с
принятыми инструкциями или условиями контракта. Эта операция должна
проводиться под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении
дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о
проведении клинического исследования и протокол серии.
Протоколы производства и упаковки серии продукции
21. Протоколы производства и упаковки серии продукции должны
содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей
последовательности операций, а также все существенные замечания,
дающие новую информацию о продукте, позволяющие улучшить
производственный процесс и подтвердить используемые методики.
Производство
Исходные материалы
22. Стабильность технологического процесса в значительной степени
зависит от качества исходного сырья. Поэтому следует установить
химические и физические свойства исходных материалов, внести их в
спецификации и организовать их контроль. Спецификации на активные
исходные материалы должны быть по возможности более полными и
соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки
лекарственного средства спецификации как на активные, так и на
вспомогательные исходные материалы следует периодически пересматривать
и актуализировать.
23. Для выявления причины и выдачи разрешения на отклонение в
технологическом процессе необходимо иметь подробную информацию о
качестве активных и вспомогательных исходных материалов.
Технологические операции
24. На стадии разработки лекарственного средства не всегда можно
провести аттестацию (валидацию) методик. Вследствие этого трудно
заранее установить критические технологические параметры и методы их
внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры
выбираются по аналогии. Основной персонал должен уделять особое
внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному
обновлению на основе накопленного опыта.
25. Одной из существенных составляющих контроля технологических
операций является сопоставление выхода продукции. Необходимо постоянно
сравнивать фактический и теоретический выходы продукции и расследовать
причины любых существенных отклонений.
26. Инактивацию/удаление вирусов и/или других загрязнений
биологического характера следует проводить в том же объеме, что и для
зарегистрированных лекарственных средств. Инструкции по очистке должны
быть очень четкими и разрабатываться с учетом недостаточности
информации о токсичности лекарственного средства для клинических
исследований. Если процессы (например, смешение) не прошли аттестацию
(валидацию), необходимо проводить дополнительные испытания контроля
качества.
Требования к препарату сравнения
27. В клинических исследованиях, когда исследуемое лекарственное
средство сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо
обеспечить целостность и качество препарата сравнения (готовой
лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и пр.).
Если необходимо провести существенные изменения лекарственного
препарата, объем информации о нем (например, по стабильности,
сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным
для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния
на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.
28. Срок годности препарата сравнения, указанный на
первоначальной упаковке, не может оставаться таким же для
переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан определить
соответствующий срок годности (руководствуясь видом препарата,
характеристиками упаковки и условиями, в которых этот препарат будет
храниться) и указать его на этикетке. Новый срок годности не может
превышать указанный на первоначальной упаковке. Если данные о
стабильности препарата отсутствуют или стабильность препарата не может
быть обеспечена в ходе проведения клинического исследования, новый
срок годности должен быть не более 25% периода времени между датами
переупаковки и истечения прежнего срока годности препарата или 6 мес.
от даты переупаковки препарата, в зависимости от того, какой срок
меньше.
Код рандомизации
29. В инструкциях должны быть четко описаны все операции
(формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом
рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для
клинических исследований.
Слепой метод
30. Следует разработать систему, позволяющую точную идентификацию
"слепых" препаратов. Эта система, наряду с кодом и списком
рандомизации, должна позволять правильно идентифицировать
лекарственное средство, в т.ч. любую необходимую прослеживаемость к
кодам и номеру серии лекарственного средства до операции по его
"слепому" разделению.
31. Образцы "слепых" лекарственных средств для клинических
исследований необходимо сохранять.
Контроль качества
32. Поскольку многие процессы не могут быть стандартизованы и
аттестованы (валидированы), возрастает роль проведения испытаний
конечного продукта на соответствие требованиям спецификаций.
33. Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию
требованиям спецификаций, относящихся к эффективности лекарственных
средств, а именно:
- точности терапевтической или разовой дозы (гомогенности,
однородности дозирования);
- высвобождению активных веществ (растворимости, времени
растворения и т.п.);
- оценке стабильности (при необходимости, в условиях ускоренного
старения и стрессовых условиях), определению предварительных условий
хранения и срока годности препарата.
При необходимости контроль качества должен включать в себя
подтверждение соответствия внешнего вида, запаха и вкуса "слепых"
лекарственных средств.
34. За хранение контрольных образцов каждой серии продукции несет
ответственность производитель или импортер, который выпустил эту серию
для использования в Российской Федерации. Образцы следует хранить в
первичной упаковке, используемой при проведении исследования, или в
упаковке для хранения нерасфасованного лекарственного средства.
Образцы хранятся не менее одного года после окончания срока годности
лекарственного средства или не менее двух лет после окончания
клинических исследований, в зависимости от того, какой срок больше.
Если образец хранится в упаковке, отличной от упаковки, используемой
при проведении клинического исследования, то для подтверждения срока
годности препарата в этой упаковке должны быть данные относительно его
стабильности в этой упаковке.
Выдача разрешения на выпуск серии
35. Выдача разрешения на выпуск лекарственного средства во многих
случаях проводится в два этапа (до и после его окончательной
упаковки):
- при проведении оценки нерасфасованной продукции должны быть
рассмотрены все существенные факторы, в т.ч. условия производства,
результаты внутрипроизводственного контроля, производственная
документация, соответствие требованиям досье на лекарственное средство
и заказу;
- при проведении оценки готового лекарственного средства помимо
всех факторов, включенных в оценку нерасфасованной продукции, следует
рассматривать условия, в которых проводится упаковка, результаты
внутрипроизводственного контроля, документацию по упаковке,
соответствие требованиям досье на лекарственное средство и заказу.
Свободное перемещение
36. Поскольку выдача разрешений на выпуск лекарственных средств
для клинических исследований ("технический зеленый свет")
осуществляется персоналом соответствующей квалификации, то при наличии
документального свидетельства о проведении необходимых процедур
контроля и выпуска продукции не требуется проведение анализов качества
этой продукции после ее отгрузки в другие государства, имеющие с
Российской Федерацией соответствующие соглашения.
Контракт на производство и проведение анализов
37. Помимо прочих условий в контракте должно быть четко указано,
что данное лекарственное средство предназначено для проведения
клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между
контрагентами.
Рекламации
38. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в
связи с рекламацией, должны обсуждаться между спонсором клинического
исследования и производителем (при разногласиях) или между
ответственным лицом производителя и лицами, ответственными за
проведение соответствующего клинического исследования, с целью оценки
возможного влияния рекламации на данное исследование и разработку
этого лекарственного средства.
Отзыв и возврат
39. Действия по возврату лекарственных средств для клинических
исследований (например, отзыв бракованного препарата, возврат после
завершения исследования, возврат препаратов с истекшим сроком
годности) должны быть приведены в инструкциях, разработанных и
оформленных документально. Помимо лиц(а), ответственных(ого) за отзыв
препарата, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического
исследования, исследователь и наблюдатель.
Отгрузка. Возврат. Уничтожение
40. Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции
должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.
Отгрузка
41. Отгрузка лекарственных средств, предназначенных для
клинических исследований, выполняется в соответствии с заказами на
отгрузку, предоставляемыми спонсором.
42. Лекарственное средство для клинических исследований может
быть отправлено в адрес исследователя только после прохождения
процедуры выпуска продукции, включающей в себя две стадии: выпуск
продукции после контроля качества ("технический зеленый свет") и
разрешение на использование продукции, выдаваемое спонсором
("подтверждающий зеленый свет"). Разрешения должны быть оформлены
документально и сохранены.
43. Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность
продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо
выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при
транспортировании.
44. Спонсор должен обеспечивать отгрузку продукции надлежащего
качества и доставку ее по нужному адресу.
45. Необходимо хранить опись поставок, сделанных производителем,
особенно идентификации адресатов поставок.
46. Перемещение исследуемых лекарственных средств из одного
исследовательского центра в другой допускается в исключительных
случаях и разрешается только для очень дорогих препаратов,
ограниченного количества препарата, имеющегося в наличии для
проведения исследований, или в чрезвычайных ситуациях. Такие
перемещения должны регулироваться инструкциями, различающимися в
зависимости от первоначального места хранения перемещаемого препарата
(со склада, находящегося под контролем спонсора, из аптеки
исследовательского центра или от исследователя). Если перемещаемый
препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке,
необходимо предпринять достаточные меры предосторожности и контроля,
прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском
центре. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит
для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить
спонсору для перемаркировки и повторного проведения полного набора
испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации.
Возврат
47. Возврат лекарственных средств для клинических исследований
должен проводиться на согласованных условиях, определенных спонсором и
изложенных в письменных инструкциях, утвержденных руководством.
48. Возвращенную продукцию следует четко маркировать и хранить в
специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы
инвентаризации возвращенной продукции.
Уничтожение
49. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных
лекарственных средств для клинических исследований. Не допускается
уничтожение лекарственных средств для клинических исследований
производителем без получения разрешения от спонсора.
50. Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так,
чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы следует
хранить у спонсора. Лекарственные средства для клинических
исследований могут быть уничтожены только после завершения
клинического исследования и составления заключительного отчета.
51. Если уничтожение продукции поручается производителю, он
должен предоставить спонсору паспорт или акт об уничтожении продукции.
В этих документах должны быть указаны номера серий и/или шифры больных
и фактическое количество уничтоженной продукции.
Приложение 14
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ КРОВИ
ИЛИ ПЛАЗМЫ ЧЕЛОВЕКА
Основные положения
Для биологических медицинских препаратов, получаемых из крови или
плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкая часть
крови - плазма. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы
человека, обладают рядом особенностей, связанных с природой исходного
материала. Например, исходный материал может содержать биологические
агенты, прежде всего вирусы, распространяющие заболевания.
Безопасность лекарственных средств зависит как от проверки исходного
материала и его источника, так и от последующих производственных
операций, в т.ч. от удаления и инактивации вирусов.
Основные требования настоящего стандарта распространяются на
производство продукции на основе человеческой крови или плазмы, если
не оговорено иное. На такие производства могут распространяться и
требования ряда Приложений (например, по производству стерильных
лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения,
производству биологических медицинских препаратов, использованию
систем с компьютерным управлением и контролем и т.д.).
Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами
производства, в т.ч. сбором крови или плазмы, все операции должны
выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и
требованиями настоящего стандарта.
Следует принимать меры по предотвращению передачи инфекционных
заболеваний и выполнению требований соответствующих нормативных
документов, относящихся к плазме для фракционирования и медицинских
продуктов, полученных из крови или плазмы. Следует руководствоваться
также требованиями, регламентирующими подбор доноров крови, плазмы и
обследование донорской крови, а также рекомендациями по изготовлению,
использованию и обеспечению качества компонентов крови.
В настоящем Приложении не рассматриваются компоненты крови,
применяемые в трансфузионной медицине. Однако многие из изложенных
положений могут быть применены при изготовлении компонентов крови, и
компетентные органы могут принимать рекомендации с учетом настоящего
Приложения.
Термины и определения
Кровь (blood): цельная кровь, полученная от одного донора и
подготовленная для трансфузии или дальнейшей переработки.
Компоненты крови (blood components): лечебные компоненты крови
(эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), полученные
центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием
методологии, установленной в банке крови.
Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы (medicinal
products derived from blood or plasma): определение этому термину
дается в отдельном документе.
Управление качеством
1. Обеспечение качества распространяется на все стадии
производства готового продукта от сбора исходного материала (в т.ч.
отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора
реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса
переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все
процедуры должны соответствовать требованиям настоящего Приложения.
2. Кровь или плазма, используемая как исходный материал для
производства медицинских препаратов, должна быть заготовлена в
специальных учреждениях и проверена в утвержденных лабораториях.
3. В заготавливающей организации должны быть инструкции,
определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы
(исходного материала для производства медицинских препаратов).
Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть
документально оформлены и доступны производителю лекарственных
средств.
4. Система постоянного контроля качества должна прослеживать
этапы изготовления медицинского препарата, полученного из крови или
плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от
требований к качеству.
5. Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы
человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно
потребителю не выдаются (пункт 5.65 настоящего стандарта).
Помещения и оборудование
6. Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны
быть достаточных размеров, удобной планировки и расположения для
выполнения основных операций, санитарной обработки и обслуживания
оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний
крови и плазмы следует выполнять в различных помещениях. При
собеседовании с донором должны быть выполнены условия
конфиденциальности информации.
7. Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора
исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его
целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности.
Оборудование подлежит аттестации до ввода в эксплуатацию. Следует
проводить регулярное техническое обследование и калибровку (поверку)
оборудования с оформлением необходимой документации.
8. При изготовлении медицинских препаратов из плазмы крови
предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во
избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать
помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по
инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие
операции.
Сбор крови и плазмы
9. Взаимоотношения между производителем медицинских препаратов из
крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь
(плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы),
определяются договором, содержание которого должно соответствовать
установленным требованиям.
10. Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и
проверять перед взятием крови.
11. Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен и
обоснован. Необходимо строго следовать принятому методу.
12. Номер отобранной порции крови на этикетке должен
перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его
идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и
в записи, сделанной при сдаче крови.
13. Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть
осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления
повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения
каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской
серии пластикового мешка и системы для афереза.
Прослеживаемость крови (плазмы) и действия,
выполняемые после сбора крови (плазмы)
14. Должна быть организована система, позволяющая прослеживать
движение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее прохождения,
начиная от донора и до применения продукта, в т.ч. до потребителя
(больницы или практикующего врача). Потребитель несет ответственность
за идентификацию реципиента.
15. Учреждение, заготавливающее кровь или плазму, и производитель
препаратов должны информировать друг друга в следующих случаях:
- обнаружение несоответствия здоровья донора установленным
критериям;
- обнаружение у донора при сдаче крови позитивного результата
тестирования на маркеры вирусов при отрицательных результатах,
полученных при предыдущих сдачах крови;
- выявление несоответствия проведения тестирования на наличие
вирусов действующей инструкции;
- болезнь донора, вызванная переносимыми препаратами крови
инфекционными агентами (HBV, HCV, HAV и другими ни-А, ни-В, ни-С
вирусами гепатита, HIV 1 и 2 и другими известными в настоящее время
вирусами);
- выявление у донора болезни Кротцфельд - Якоба (Creutzfeldt -
Jakob) (CJ или vCJD);
- обнаружение у реципиента инфекционного заболевания, источником
которого был (или мог быть) донор.
Порядок информирования и необходимые действия при возникновении
перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует
проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови (плазмы) за период не
менее 6 мес., предшествующий последней сдаче крови с негативными
результатами теста. При выявлении одного из перечисленных случаев
следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию
продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей
серии, принимая во внимание вид заболевания, объем пула крови
(плазмы), интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки,
характеристику продукта и технологию производства. Если установлено,
что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов
А, В или С, эта информация, наряду с решением предприятия о
возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови
(плазмы) или необходимости отзыва этого продукта(ов), доводится до
сведения контролирующих органов.
Производство и контроль качества
16. Кровь и плазма, продукты их переработки должны испытываться с
использованием аттестованных (валидированных) методов требуемой
чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей
трансмиссивных заболеваний:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
Если один из этих тестов дает повторный положительный результат,
то порция крови (плазмы) отклоняется. В нормативных документах может
быть предусмотрено проведение дополнительных тестов.
17. Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов
во время складирования и транспортирования от заготавливающих
учреждений до перерабатывающих предприятий следует регламентировать.
Эти условия необходимо соблюдать при доставке продукции потребителю.
18. Первый гомогенный пул плазмы крови (в т.ч. после отделения
криопреципитата) должен испытываться с использованием аттестованных
(валидированных) методов требуемой чувствительности и специфичности.
При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться
положительная реакция на следующие маркеры специфических
трансмиссивных инфекционных агентов:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
При позитивных результатах этот пул не должен быть допущен до
производства.
19. В производственный процесс может быть допущен пул плазмы,
прошедший тестирование на HCV RNA методом NAT (технология амплификации
нуклеиновых кислот; nucleic acid amplification). Для тестирования
должны быть использованы аттестованные (валидированные) методы
достаточной чувствительности и специфичности.
20. Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или
других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний
об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методик
испытания.
21. Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы,
хранящимися перед объединением и фракционированием, должны
соответствовать действующим требованиям. Этикетки должны содержать, по
крайней мере, следующую информацию: идентификационный номер отобранной
порции крови, наименование и адрес донорского центра или
трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер
контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип
антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.
22. С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или
внесения инородного материала операции по объединению и размораживанию
плазмы должны выполняться в чистой зоне не ниже типа D; персонал при
этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо
регулярно контролировать методики открывания контейнеров, объединения
и размораживания плазмы, например путем проведения испытаний на
наличие микробного загрязнения.
23. Следует четко разграничивать промежуточный или конечный
продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от
материалов, не подвергнутых такой обработке.
24. Не допускается проводить аттестацию (валидацию) методов
удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для
производства, во избежание загрязнения продукции вирусами,
применяемыми для аттестации (валидации).
Хранение образцов
25. По возможности индивидуальные образцы крови следует сохранять
для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного
анализа. Обычно это входит в обязанность заготавливающего учреждения.
Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих
условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта,
имеющего наиболее продолжительный срок хранения.
Утилизация отбракованной крови/плазмы
и промежуточных продуктов
26. Необходимо наличие инструкции по безопасной и эффективной
утилизации отбракованных крови/плазмы или промежуточных продуктов.
Приложение 15
АТТЕСТАЦИЯ ПРОЦЕССОВ И ОБОРУДОВАНИЯ
Основные положения
1. С целью доказательства соответствия параметров критических
процессов (оборудования) заданным требованиям производители
лекарственных средств должны выполнять аттестацию (валидацию)
процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных
средств. Аттестация (валидация) также проводится при существенных
изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут
оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и
объема работ по аттестации следует использовать подход, основанный на
оценке рисков.
Планирование работ по аттестации (валидации)
2. Аттестация (валидация) проводится в плановом порядке. Основной
состав работ по аттестации оформляется в виде программы аттестации
(валидации) или эквивалентного ей документа.
3. Программа аттестации является итоговым документом,
составленным в лаконичной, точной и ясной форме.
4. В программу аттестации должны быть включены, по крайней мере,
следующие данные:
a) цель проведения аттестации;
b) организационная схема проведения аттестации;
c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов,
подлежащих аттестации;
d) форму ведения документации (протоколов и отчетов);
e) этапы и график выполнения работ;
f) контроль изменений;
g) ссылки на существующие документы.
5. В случае выполнения больших проектов может потребоваться
разработка отдельных программ аттестации.
Документация
6. Требования к проведению аттестации (валидации) должны быть
приведены в утвержденной методике. Методика должна содержать
требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии оценки.
7. В ходе проведения аттестации готовится отчет, содержащий
ссылки на методику аттестации, результаты аттестации с объяснением
любых отклонений и выводами, в т.ч. рекомендации по устранению
недостатков. Любые изменения в методике аттестации должны быть
обоснованы и документально оформлены.
8. После успешного завершения данного этапа аттестации
оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу
аттестации.
Аттестация
Аттестация проекта
9. Первым этапом в комплексе работ по аттестации новых помещений,
систем или оборудования является аттестация проекта.
10. Следует показать и документально оформить соответствие
проекта требованиям GMP.
Аттестация установленного оборудования
11. Аттестацию установленного оборудования следует выполнять для
новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
12. При аттестации установленного оборудования проверяются, как
минимум:
a) монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и
инструментов на соответствие чертежам и спецификации;
b) полнота и соответствие предоставляемой поставщиком
документации по эксплуатации и техническому обслуживанию;
c) наличие документации по калибровке (поверке);
d) соответствие материалов и оборудования установленным
требованиям (проекту).
При аттестации установленного оборудования могут быть выполнены и
другие работы.
Аттестация функционирующего оборудования
13. Аттестация функционирующего оборудования выполняется после
успешного завершения аттестации установленного оборудования.
14. При аттестации функционирующего оборудования выполняются, как
минимум:
a) испытания и проверки, исходя из специфических особенностей
процессов, систем и оборудования;
b) испытания функционирования оборудования при рабочих
параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, т.е. в
условиях "наихудшего случая".
При аттестации функционирующего оборудования могут выполняться и
другие работы.
15. После завершения аттестации оборудования в функционирующем
состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации,
калибровке (поверке) и очистке, проведено обучение персонала и
налажена система технического обслуживания. После этого можно
проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.
Аттестация эксплуатируемого оборудования
16. Аттестация эксплуатируемого оборудования выполняется после
успешного завершения аттестации установленного и функционирующего
оборудования.
17. При аттестации эксплуатируемого оборудования выполняются, как
минимум:
a) испытания и проверки с использованием реальных материалов,
аттестованных заменителей или имитаторов продукта с учетом специфики
процессов, помещений, систем или оборудования;
b) испытания и проверки при рабочих параметрах, равных верхним и
нижним допустимым пределам.
При аттестации эксплуатируемого оборудования могут выполняться и
другие работы.
18. Несмотря на то, что аттестация эксплуатируемого оборудования
рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может
выполняться в сочетании с аттестацией функционирующего оборудования.
Аттестация действующих помещений, систем и оборудования
19. В процессе текущей эксплуатации следует получать данные,
обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических
параметров заданным требованиям. Инструкции (методики) и отчеты по
эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и
обучению персонала должны быть документально оформлены.
Аттестация (валидация) процесса
Общие положения
20. Изложенные в настоящем разделе требования относятся к
первоначальной аттестации новых процессов, последующей аттестации
измененных процессов и повторной аттестации.
21. Аттестация процесса, как правило, должна быть завершена до
начала реализации лекарственных средств (перспективная аттестация). В
исключительных случаях, когда провести перспективную аттестацию
невозможно, может возникнуть необходимость проведения аттестации
процесса в ходе производства (текущая аттестация). Действовавшие в
течение некоторого времени процессы также подлежат аттестации
(ретроспективная валидация).
22. Следует выполнить аттестацию помещений, оборудования,
процессов и аналитических методов контроля. Персонал, выполняющий
аттестацию, должен пройти соответствующее обучение.
23. Следует периодически оценивать функционирование помещений,
систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в
соответствии с заданными требованиями.
Перспективная аттестация
24. В состав работ и документации по перспективной аттестации
входят, как минимум:
a) краткое описание процесса;
b) перечень критических стадий процесса, которые подлежат
исследованию;
c) перечень используемых помещений и оборудования (в т.ч.
контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование) с указанием
наличия сведений об их калибровке (поверке);
d) спецификации на готовую продукцию;
e) перечень используемых аналитических методов (при
необходимости);
f) предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии
приемлемости;
g) дополнительные испытания и критерии приемлемости и аттестация
аналитических методов;
h) план отбора проб;
i) порядок оформления и оценки результатов;
j) обязанности и ответственность лиц, причастных к аттестации;
к) предполагаемый график выполнения работ.
Могут быть выполнены и другие работы.
25. При выполнении этих работ (в т.ч. использование
специфицированных материалов) может быть произведено несколько серий
готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число
производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы
выявить тенденции изменения параметров и получить достаточные данные
для оценки. Для аттестации процесса считается достаточным выполнить
три последовательных серии (производственных цикла), при которых
параметры находятся в заданных пределах.
26. Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии
при промышленном выпуске продукции.
27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных
при аттестации, то условия их производства должны полностью
соответствовать требованиям настоящего стандарта и нормативной
документации, в т.ч. успешное проведение аттестации.
Текущая аттестация
28. В исключительных случаях допускается не завершать программу
аттестации до начала серийного производства.
29. Решение о проведении текущей валидации должно быть
обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на
это право.
30. К документации по проведению текущей аттестации предъявляются
те же требования, что и при перспективной валидации.
Ретроспективная аттестация
31. Ретроспективная аттестация может проводиться только для
хорошо отлаженных процессов. Проведение ее не допускается, если в
состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно
были внесены изменения.
32. Ретроспективная аттестация таких процессов основывается на
предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной
методики и проведение анализа данных предшествующей эксплуатации с
выводами и рекомендациями.
33. Исходными данными для проведения ретроспективной аттестации
являются протоколы производства и упаковки серий продукции,
контрольные карты производства, журналы проведения технического
обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных
возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты
тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.
34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной
аттестации, должны представлять репрезентативную выборку для всех
серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, в т.ч. все
серии, не соответствующие спецификациям. Количество продукции должно
быть достаточным, чтобы показать стабильность процесса. При проведении
ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном
количестве и разнообразии могут потребоваться дополнительные испытания
архивных образцов.
35. Для оценки стабильности процесса при проведении
ретроспективной аттестации следует выполнить анализ данных по 10 - 30
последовательно произведенным сериям. Может проверяться и меньшее
число серий при наличии соответствующего обоснования.
Аттестация процессов очистки
36. Аттестация процессов очистки выполняется с целью
подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть
заданы допустимые пределы на остатки продукции, моющих средств и
микробное загрязнение. Эти пределы должны быть реально достижимыми и
проверяемыми.
37. Для определения установленных пределов остатков веществ или
загрязнений следует использовать аттестованные аналитические методы с
достаточной чувствительностью.
38. Как правило, аттестацию процессов очистки следует проводить
только для поверхностей, контактирующих с продуктом. Следует также
принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с
продуктом. Следует проводить аттестацию длительности интервалов
времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и
началом следующего процесса. Следует определить методы очистки и
интервалы времени между проведением очистки.
39. Для методов очистки сходных видов продукции и процессов
считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных
материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно
аттестационное исследование для "наихудшего случая", при котором
учитываются все критические факторы.
40. Для аттестации метода очистки достаточно успешного проведения
трех последовательных циклов очистки.
41. Метод "проверять, пока не будет чисто" не заменяет аттестацию
процесса очистки.
42. В качестве исключения при валидации очистки можно
использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства
удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.
Контроль изменений
43. Внесение изменений в исходные материалы, компоненты
продукции, технологическое оборудование, параметры окружающей
производственной среды (или площадки), методы производства и контроля,
которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость
процесса, должно выполняться по специально разработанным инструкциям.
Методы контроля изменений должны предусматривать получение достаточно
полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет
производиться продукт требуемого качества в соответствии с
документацией.
44. Все изменения, которые могут оказать влияние на качество
продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы,
оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное
влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на
продукцию, в т.ч. проведение анализа рисков, и определить
необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации
(ревалидации).
Повторная аттестация (ревалидация)
45. Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем,
оборудования и процессов (в т.ч. процессов очистки) для подтверждения
их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения
отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить
отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и
процессы соответствуют установленным требованиям.
Термины и определения
Ниже приводятся термины, относящиеся к аттестации и валидации,
которые не включены в раздел "Термины и определения" настоящего
стандарта, но используются в данном Приложении.
Анализ рисков (risk analysis): метод оценки и описания
критических параметров при функционировании оборудования или процесса.
Аттестация в эксплуатации (performance qualification - PQ):
документальное подтверждение того, что помещения, системы и
оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми
показателями в соответствии с промышленным регламентом,
технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.
Аттестация проекта (design qualification - DQ): документальное
подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения, системы
и оборудование) выполнен в соответствии с заданием на проектирование,
настоящим стандартом и другими нормативными документами.
Аттестация процесса (process validation): документальное
подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных
параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами,
производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным
требованиям к продукции и ее качеству.
Аттестация установленного оборудования (installation
qualification - IQ): документальное подтверждение того, что монтаж
помещений, систем и оборудования (установленных или измененных)
выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
Аттестация функционирующего оборудования (operational
qualification - OQ): документальное подтверждение того, что помещения,
системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в
соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы.
Имитирующий продукт (simulated product): материал, который по
своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам
(например, вязкости, размерам частиц, рН и пр.) близок продукту, к
которому относится аттестация. Во многих случаях этими
характеристиками могут обладать серии плацебо (продукта, не
содержащего активного ингредиента).
Контроль изменений (change control): оформленный документально
порядок, согласно которому представители различных специальностей
рассматривают предложенные или существующие изменения, которые могут
повлиять на статус "Аттестовано" для помещений, оборудования или
процессов и определяют необходимость действий, которые должны
обеспечить и документально оформить поддержание системы в статусе
"Аттестовано".
Наихудший случай (worst case): условия или комплекс условий,
относящихся к верхним и нижним пределам параметров производственного
процесса и связанных с ними факторов, определенных документацией,
которые могут привести к самой высокой вероятности появления брака в
процессе или продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие
условия не всегда обязательно приводят к браку в процессе или
продукте.
Перспективная аттестация (prospective validation): аттестация,
выполняемая до начала серийного производства продукции,
предназначенной для реализации.
Повторная аттестация (ревалидация) (re-validation): повторение
первичной аттестации процесса для обеспечения гарантии того, что
изменения в процессе (оборудовании), выполненные в соответствии с
процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и
качество продукции.
Ретроспективная аттестация (retrospective validation): аттестация
серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на
полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
Система (system): см. общие термины и определения.
Текущая аттестация (concurrent validation): аттестация,
выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции,
предназначенной для реализации.
Приложение 16
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ СООТВЕТСТВИЯ СЕРИИ ПРОДУКЦИИ
С ЦЕЛЬЮ ЕЕ ВЫПУСКА, ВЫПОЛНЯЕМОЕ УПОЛНОМОЧЕННЫМ ЛИЦОМ
1. Область применения
1.1. В настоящем Приложении устанавливается порядок подтверждения
соответствия, выполняемого Уполномоченным лицом, и требования к
посерийному выпуску лекарственных средств в реализацию согласно
действующему порядку.
1.2. Рассмотрены также случаи, когда производство серии продукции
или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в
разных местах или различными производителями, а также когда серия
промежуточной или нерасфасованной продукции разделяется на две и более
серий готовой продукции.
Настоящее Приложение распространяется и на лекарственные
средства, предназначенные для клинических исследований, производство
которых имеет свои особенности (Приложение 13).
1.3. Настоящее Приложение не охватывает все возможные случаи
подтверждения соответствия и не относится к продукции, выпуск которой
регламентируется специальными требованиями (такими, как препараты
крови или иммунные препараты, инсулины, газы медицинского применения и
лекарственные средства для детей).
1.4. Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в
лицензии на производство и регистрационном досье. Ни одно из положений
настоящего Приложения не может использоваться, если оно выходит за
рамки установленных требований.
2. Основные положения
2.1. Каждая серия готовой продукции должна получить от
Уполномоченного лица подтверждение ее соответствия установленным
требованиям до выпуска в реализацию на внутреннем рынке или на
экспорт.
2.2. Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию
являются:
- обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества
серии продукции соответствуют требованиям лицензии на производство,
регистрационного досье и настоящего стандарта или аналогичного
стандарта другой страны, признанного эквивалентным настоящему
стандарту;
- возможность оперативного нахождения Уполномоченного лица,
которое выдало разрешение на реализацию серии продукции (в случаях
рекламации или отзыва продукции).
3. Введение
3.1. Производство серии лекарственных средств, в т.ч. контроль
качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться в различных
местах и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться
согласно соответствующим нормативным документам, требованиям
настоящего стандарта и действующему законодательству Российской
Федерации. Этим должно руководствоваться Уполномоченное лицо,
осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой
продукции установленным требованиям перед выпуском ее в реализацию.
3.2. На практике одно Уполномоченное лицо может не знать
особенностей каждого этапа производства. Уполномоченное лицо, которое
подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным
вопросам может опираться на заключения других Уполномоченных лиц. В
подобных случаях Уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в
надежности этих заключений, исходя из личного опыта или на основании
подтверждения, полученного от других Уполномоченных лиц внутри
установленной системы качества.
3.3. При выполнении отдельных этапов производства в другой стране
аналогичные требования к соответствию производства и проведению
контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой
стране. В этом случае производство лекарственных средств также должно
осуществляться в соответствии с лицензией на производство и
требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь
лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом
своей страны и выполнять требования настоящего стандарта или
стандарта, признанного эквивалентным ему.
4. Общие положения
4.1. Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и
хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных
местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну
или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность
под контролем, по крайней мере, одного Уполномоченного лица,
подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до
ее выпуска в реализацию.
4.2. Различные серии продукции могут производиться или
импортироваться и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих
соглашение с Российской Федерацией о взаимном признании условий
производства и реализации. При этом держатель лицензии на
производство, имеющий право на выпуск серии продукции в реализацию,
должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на
которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об
Уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее
качества установленным требованиям.
4.3. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии
готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения
на реализацию, может основывать свое решение на личном знании всех
используемых в производстве помещений и процессов, опыте
участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы
качества. Оно может также опираться на заключение со стороны одного
или более Уполномоченных лиц о соответствии промежуточных этапов
производства установленным требованиям. Заключение должно быть
оформлено документально и должно ясно определять предмет подтверждения
соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен
документально.
4.4. Подтверждение требуется в том случае, когда Уполномоченное
лицо опирается на заключение другого Уполномоченного лица. Оно должно
соответствовать положениям раздела 6 настоящего стандарта.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой
продукции установленным требованиям, должно гарантировать соблюдение
договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном
документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде
инструкции в рамках организации или договора между различными
организациями).
4.5. Указанное подтверждение должно включать в себя обязательство
со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта
ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях,
результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях
требованиям настоящего стандарта, расследованиях, рекламациях или
других событиях, которые должно принимать во внимание Уполномоченное
лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой
продукции всем установленным требованиям.
4.6. При использовании систем с компьютерным управлением и
контролем для документального оформления подтверждения соответствия и
разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться
правилами, приведенными в Приложении 11.
4.7. При наличии подтверждения соответствия серии готовой
продукции, выданного Уполномоченным лицом, не требуется повторения
этой процедуры в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о
взаимном признании результатов подобной процедуры.
4.8. Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению
соответствия и выпуску продукции всегда должна существовать процедура
выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять
опасность для потребителей.
5. Проведение испытаний и выпуск в реализацию
серии продукции, произведенной внутри стран,
имеющих с Российской Федерацией соглашение
о взаимном признании
5.1. Производство расположено в одном месте.
Если все стадии (или этапы) производства и контроля выполняются в
пределах одной производственной площадки, выполнение отдельных
проверок может быть передано другим лицам, но Уполномоченное лицо,
подтверждающее соответствие серии готовой продукции, несет
персональную ответственность за достоверность результатов проверки в
рамках установленной системы качества и может принимать во внимание
заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных
этапов со стороны других Уполномоченных лиц, ответственных за эти
стадии.
5.2. Различные стадии производства выполняются в разных местах
Если различные стадии производства серии продукции выполняются на
разных производственных площадках в пределах одной организации, то
Уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства.
Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным
требованиям должно выполняться Уполномоченным лицом производителя,
которое либо несет персональную ответственность за все стадии
производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих
стадиях, сделанные Уполномоченными лицами, ответственными за эти
стадии.
5.3. Отдельные промежуточные стадии производства выполняются
другой организацией
Одна или более промежуточных стадий производства и контроля
качества могут выполняться другой организацией. Уполномоченное лицо
заказчика может принимать во внимание заключение Уполномоченного лица
исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за
то, что эта работа выполняется в соответствии с договором.
Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным
требованиям должно быть выполнено Уполномоченным лицом производителя,
ответственного за выпуск серии продукции на рынок.
5.4. Из серии нерасфасованной продукции в различных местах
производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на
рынок на основании одной лицензии на право производства лекарственных
средств.
5.4.1. Уполномоченное лицо держателя лицензии на право
производства лекарственных средств и их реализацию, выпускающее серию
нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии
готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию. В этом случае
Уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за
все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о
качестве серий продукции, полученные от Уполномоченных лиц с мест
выпуска серий готовой продукции.
5.4.2. Возможно также подтверждение соответствия каждой серии
готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию Уполномоченным
лицом производителя, который выполнил последнюю производственную
операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом
случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все
стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве
серии, полученное от Уполномоченного лица с места выпуска серии
нерасфасованной продукции.
5.4.3. Во всех случаях осуществления производства готовой
продукции в различных местах, на разных производственных площадках, в
рамках одной лицензии на право производства лекарственных средств
должно быть определено одно лицо (как правило, Уполномоченное лицо
производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную
ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из
одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых
проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и
координировать любые действия, связанные с качеством серии
нерасфасованной продукции.
Номера серий нерасфасованной и произведенной из нее готовой
продукции могут не совпадать, но между ними должна прослеживаться
связь, оформленная документально.
5.5. Из серии нерасфасованной продукции в различных местах, на
разных площадках производится несколько серий готовой продукции,
которые выпускаются на основании разных лицензий на право производства
лекарственных средств.
5.5.1. Уполномоченное лицо производителя готовой продукции,
подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным
требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за
все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном
от Уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.
5.5.2. Любая проблема с качеством любой серии готовой продукции,
источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной
продукции, должна быть сообщена Уполномоченному лицу, ответственному
за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После
этого Уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия
в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной
серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен
быть предусмотрен соответствующей инструкцией.
5.6. Серия готовой продукции закупается и реализуется держателем
лицензии на право производства лекарственных средств в соответствии со
своей собственной лицензией на реализацию продукции. (Это происходит,
например, когда организация, поставляющая препарат-дженерик, закупает
готовую продукцию, соответствие которой не было подтверждено на
основании лицензии производителя, и выпускает ее на основании своей
собственной лицензии на право производства и реализации лекарственных
средств.)
В этой ситуации Уполномоченное лицо организации, закупающей
продукцию, не имеющую документальных результатов подтверждения
соответствия, должно подтвердить соответствие установленным
требованиям этой серии готовой продукции до момента ее реализации. При
этом Уполномоченное лицо закупающей организации принимает на себя
ответственность за все стадии производства или основывается на
заключении о качестве серии продукции Уполномоченного лица
организации-поставщика.
5.7. Лаборатория контроля качества лекарственных средств и
производитель лекарственных средств действуют на основании различных
лицензий на право производства лекарственных средств.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой
продукции установленным требованиям, может принять на себя
ответственность за проведение испытаний лекарственных средств подобной
лабораторией или может основываться на подтверждении необходимого
качества проведения испытаний и результатов, полученных от другого
Уполномоченного лица. При отсутствии такого подтверждения
Уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методики,
применяемые в ней для подтверждения соответствия качества данной
готовой продукции.
6. Обязанности Уполномоченного лица
6.1. Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия
серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок Уполномоченное
лицо должно гарантировать следующее:
a) серия готовой продукции и процесс ее производства
соответствуют лицензионным условиям и регистрационному досье;
b) серия произведена в соответствии с требованиями настоящего
стандарта, а для серии продукции, импортируемой из другой страны, - в
соответствии с правилами производства лекарственных средств, по
крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего стандарта;
c) основные процессы производства и методы контроля аттестованы
(валидированы) с учетом фактических условий производства и протоколов
на серию продукции;
d) любые отклонения или запланированные изменения в
технологическом процессе или контроле качества были утверждены
ответственными лицами. Любые отклонения от лицензионных условий на
производство лекарственных средств и регистрационного досье были
согласованы с соответствующим компетентным органом;
e) проведены все необходимые проверки и испытания (в т.ч.
дополнительный отбор проб, проверки и испытания, вызванные
отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями);
f) документация по производственному процессу и контролю качества
оформлена в установленном порядке;
g) проведены аудиты в соответствии с требованиями системы
обеспечения качества;
h) приняты во внимание все факторы, которые по мнению
Уполномоченного лица являются существенными для качества данной серии
продукции.
Уполномоченное лицо может исполнять дополнительные обязанности в
соответствии с законодательством Российской Федерации или должностными
инструкциями.
6.2. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие
промежуточной стадии производства согласно 4.3 настоящего Приложения,
имеет в отношении этой стадии такие же обязанности, как и
Уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое
не указано в документации).
6.3. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на
требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.
6.4. При привлечении Уполномоченного лица к подтверждению
соответствия серии продукта, который он знает недостаточно (например,
при освоении нового вида продукции или при переходе на другое
|