предприятие), Уполномоченное лицо должно приобрести необходимую
квалификацию, при этом может потребоваться его повторная аттестация.
Приложение 17
ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ
1. Общие положения
1.1. Определение "выпуск по параметрам", используемое в данном
Приложении, основано на определении Европейской организации по
качеству. Оно подразумевает выпуск продукции на основе данных о
значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и
данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта,
которые гарантируют, что продукция имеет требуемое качество.
1.2. Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным
требованиям настоящего стандарта, соответствующих Приложений и
изложенным ниже требованиям.
Примечание. Порядок выдачи заключения о выпуске отдельного вида
продукции по параметрам определяется в соответствующих нормативных
документах.
2. Выпуск по параметрам
2.1. Проведение полного комплекса проверок и контроля параметров
в процессе производства может обеспечить более высокую степень
соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению
с контролем готовой продукции.
2.2. Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть
заменен контролем параметров технологического процесса при
производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается,
изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку
качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими
контроль качества лекарственных средств.
3. Выпуск по параметрам для стерильной продукции
3.1. В этом разделе рассматривается выпуск по параметрам готовой
продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для
отмены испытания на стерильность могут быть только данные по
аттестации (валидации) процессов стерилизации на соответствие заданным
требованиям.
3.2. Испытания на стерильность позволяют обнаружить только
значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.
3.3. Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том
случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции
гарантируют, что аттестованный (валидированный) процесс стерилизации
соответствует предъявляемым требованиям.
3.4. В настоящее время выпуск по параметрам может быть разрешен
только для препаратов, проходящих финишную стерилизацию в их первичной
упаковке.
3.5. Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы
стерилизации, соответствующие требованиям действующей Фармакопеи.
3.6. Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых
препаратов, поскольку для получения представительных результатов об
испытаниях на стерильность требуется время. В отдельных случаях
результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут
распространяться и на новый препарат, если в него внесены только
незначительные изменения в плане обеспечения стерильности.
3.7. При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует
обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
3.8. Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств
должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям
настоящего стандарта.
3.9. При оценке соответствия производства требованиям настоящего
стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности
продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а
также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых
таким же или аналогичным способом.
3.10. Участок производства и стерилизации должны обслуживать
квалифицированные инженер и микробиолог с опытом работы по обеспечению
стерильности.
3.11. Разработка и первоначальная аттестация (валидация)
продукции и технологического процесса должны гарантировать, что при
соблюдении всех условий целостность и качество продукции будут
сохранены.
3.12. К рассмотрению изменений должны привлекаться лица,
ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в
системе контроля изменений.
3.13. Следует организовать систему контроля микробного
загрязнения продукции перед стерилизацией.
3.14. Следует исключить возможность перепутывания продукции,
прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Такая гарантия достигается
путем физического разделения продукции или с использованием
электронных систем, прошедших аттестацию (валидацию).
3.15. Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие
требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых
исполнителей. Такой контроль может проводиться двумя сотрудниками или
сотрудником и компьютерной системой, прошедшей аттестацию (валидацию).
3.16. Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно
подтвердить следующее:
- все плановые работы по обслуживанию и текущие проверки
используемого стерилизатора выполнены;
- все ремонтные работы и изменения согласованы с микробиологом и
инженером, отвечающими за процесс стерилизации;
- используемые приборы прошли калибровку (поверку);
- срок действия аттестации (валидации) стерилизатора для данной
загрузки не истек.
3.17. Если получено разрешение на выпуск серии продукции по
параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны
быть основаны на требованиях утвержденных инструкций (спецификаций).
При невыполнении этих требований выпуск продукции не допускается даже
при условии успешного проведения испытания на стерильность.
Термины и определения
Выпуск по параметрам (parametric release): система выпуска
продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе
технологического процесса, и данных о соответствии производства
требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция
обладает требуемым качеством.
Система обеспечения стерильности (sterility assurance system):
комплекс мер по обеспечению стерильности продукции.
Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс
мер включает в себя следующее:
a) разработку продукта;
b) получение данных об исходных материалах и технологических
вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и,
по возможности, проведение их микробиологического контроля;
c) проведение контроля загрязнения в ходе технологического
процесса для предотвращения попадания микроорганизмов в продукцию и их
размножения. Это достигается за счет очистки и дезинфекции
поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в
чистых помещениях для предотвращения попадания загрязнений из воздуха,
проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по
возможности, фильтрации;
d) предотвращение перепутывания производственных потоков
стерилизованной и нестерилизованной продукции;
e) сохранение целостности продукции;
f) процесс стерилизации;
g) всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности,
а именно: контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных
инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое
обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека,
аттестацию (валидацию), калибровку (поверку) и т.д.
Приложение 18
РУКОВОДСТВО
ПО ПРОИЗВОДСТВУ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ (АФС)
1. Введение
1.1. Цель
Настоящее Приложение (далее - Руководство) является руководством
по применению Правил GMP к производству активных фармацевтических
субстанций (АФС) с целью обеспечения гарантии их качества и
соответствия требованиям к чистоте.
Термин "производство" включает в себя все виды операций с АФС:
приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку,
маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции,
хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия
"должен", "следует", применяемые в настоящем Руководстве, указывают на
рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением
случаев, когда их выполнить невозможно или они заменены
альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем
обеспечения качества продукции.
Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала,
занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды.
Производитель несет ответственность за безопасность персонала и
окружающей среды в соответствии с законодательством.
Настоящее Руководство не устанавливает требований, предъявляемых
при регистрации (подаче заявки на регистрацию) АФС, и не заменяет
требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих
органов по установлению специфических требований к регистрационному
досье АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или
применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования,
предъявляемые к регистрационному досье АФС.
1.2. Область определения
В нормативных документах разных стран мира существуют различия в
отнесении вещества к АФС. Производство всех АФС на территории
Российской Федерации, а также импортируемых АФС должно соответствовать
данному Руководству.
1.3. Область применения
Настоящее Руководство устанавливает требования к производству
АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных
(медицинских препаратах). К производству стерильных АФС оно применимо
только до стадии стерилизации. Руководство не распространяется на
процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических
условиях. Эти процессы следует выполнять согласно требованиям
настоящего стандарта (в т.ч. соответствующих Приложений) и других
нормативных документов.
Настоящее Руководство распространяется на АФС, производимые
методами химического синтеза, экстракции, культивирования клеток
(ферментации), выделения из натурального сырья или любой комбинацией
этих методов. Особенности производства АФС с применением методов
культивирования клеток (ферментации) приведены в разделе 18 настоящего
Руководства.
Данное Руководство не распространяется на производство любых
вакцин, цельных клеток, цельной крови и плазмы, производных крови и
плазмы (фракционирование плазмы), а также АФС для генной терапии, но
распространяется на производство АФС, получаемых с использованием
крови или плазмы в качестве исходного сырья. На производство клеточных
субстратов (млекопитающих, растений, насекомых или бактерий, тканей
или органов животных, в т.ч. трансгенных животных) и ранние стадии
производства могут распространяться требования настоящего стандарта,
выходящие за рамки данного Приложения. Настоящее Руководство не
распространяется на производство медицинских газов, нерасфасованных
лекарственных средств, а также на производство и контроль качества
радиофармацевтических препаратов. Раздел 19 Руководства содержит
требования, распространяющиеся только на производство АФС,
используемых при получении лекарственных средств, предназначенных для
клинических исследований (исследовательских лекарственных средств).
Исходный материал для производства АФС - сырье, промежуточные
продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые
в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный
материал для производства АФС может быть продуктом (материалом),
получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому
соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как
правило, для производства АФС используются исходные материалы с
конкретными химическими свойствами и структурой.
Производитель АФС должен определить и оформить документально
стадию, с которой начинается производство АФС из исходного сырья. Для
процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода
исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для
других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) такая стадия
определяется с учетом конкретных особенностей производства. В таблице
1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на
которых исходный материал, как правило, вводится в технологический
процесс.
Таблица 1
ПРИМЕНЕНИЕ РУКОВОДСТВА К ПРОИЗВОДСТВУ АФС
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
|Вид |Стадии производства АФС, на которые распространяется |
|производства |данное Руководство (выделены прописными буквами) |
|---------------|-----------------------------------------------------------------------------------|
|Химический |Производство |ВВОД ИСХОДНОГО |ПРОИЗВОДСТВО | ВЫДЕЛЕНИЕ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|синтез |исходного |МАТЕРИАЛА АФС В |ПРОМЕЖУТОЧНОГО | И ОЧИСТКА | ОБРАБОТКА |
| |материала для |ПРОЦЕСС |(ЫХ) | | И УПАКОВКА |
| |АФС | |ПРОДУКТА(ОВ) | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|АФС, выделенные|Получение |Измельчение, |ВВОД ИСХОДНОГО | ВЫДЕЛЕНИЕ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|из источников |(сбор) органа, |смешение и/или |МАТЕРИАЛА АФС В | И ОЧИСТКА | ОБРАБОТКА |
|животного |жидкости или |первоначальная |ПРОЦЕСС | | И УПАКОВКА |
|происхождения |тканей |обработка | | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|АФС, выделенные|Сбор |Измельчение и |ВВОД ИСХОДНОГО | ВЫДЕЛЕНИЕ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|из источников |растений |первоначальная |МАТЕРИАЛА АФС В | И ОЧИСТКА | ОБРАБОТКА |
|растительного | |экстракция |ПРОЦЕСС | | И УПАКОВКА |
|происхождения | | | | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|Растительные |Сбор |Измельчение и |- | ДАЛЬНЕЙШАЯ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|экстракты, |растений |первоначальная | | ЭКСТРАКЦИЯ |ОБРАБОТКА |
|используемые в | |экстракция | | |И УПАКОВКА |
|качестве АФС | | | | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|АФС, состоящие |Сбор растений |Измельчение |- | - | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|из |и/или |(растирание) | | |ОБРАБОТКА |
|размельченных |культивирование| | | |И УПАКОВКА |
|или растертых в|и сбор | | | | |
|порошок | | | | | |
|растений | | | | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|Биотехнология: |Создание |ПОДДЕРЖАНИЕ |КУЛЬТУРА | ВЫДЕЛЕНИЕ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|ферментация/ |главного и |РАБОЧЕГО |КЛЕТОК И/ | И ОЧИСТКА | ОБРАБОТКА |
|культура клеток|рабочего банков|БАНКА |ИЛИ ФЕРМЕНТАЦИЯ | | И УПАКОВКА |
| |клеток |КЛЕТОК | | | |
|---------------|---------------|------------------|----------------|---------------|---------------|
|"Классическая" |Создание |Поддержание |ВВОД КЛЕТОК | ВЫДЕЛЕНИЕ | ФИЗИЧЕСКАЯ |
|ферментация для|банка |банка клеток |В ПРОЦЕСС | И ОЧИСТКА | ОБРАБОТКА |
|производства |клеток | |ФЕРМЕНТАЦИИ | | И УПАКОВКА |
|АФС | | | | | |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------|
|УСИЛЕНИЕ ТРЕБОВАНИЙ GMP -> |
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или
стадии производства АФС действуют правила данного Приложения. Они
включают в себя требования к аттестации (валидации) критических стадий
технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то
же время выбор стадий технологического процесса для проведения
аттестации (валидации) не обязательно означает, что эти стадии
являются критическими для качества АФС.
Требования настоящего Приложения распространяются, как правило,
на стадии, отмеченные в таблице 1 прописными буквами. Это не означает,
что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в
данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать
от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям
технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку
АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение
размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить,
по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии,
предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в
технологический процесс.
2. Управление качеством
2.1. Общие положения
2.10. За качество выпускаемого продукта несет ответственность
весь персонал предприятия-производителя.
2.11. На каждом предприятии следует разработать, документально
оформить и внедрить систему управления качеством, которая
предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и
всего персонала, занятого в производстве.
2.12. Система управления качеством охватывает организационную
структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия,
необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям
к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества,
должна быть четко определена и оформлена документально.
2.13. Подразделения (отделы, службы), ответственные за
обеспечение и контроль качества, должны быть независимыми от
производства. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями
по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо
(группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.
2.14. Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск
промежуточных продуктов и АФС.
2.15. Все действия по контролю качества следует оформлять
документально непосредственно при их выполнении.
2.16. Любые отклонения от принятых инструкций должны быть
обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует
расследовать с необходимым документальным оформлением.
2.17. Не допускается выпускать или использовать материалы до
получения положительного заключения отдела(ов) качества, если не
установлен специальный порядок, допускающий соответствующие отклонения
(например, выпуск материалов, находящихся на карантине, приведенных в
пункте 10.20 настоящего Руководства, или использование сырья или
промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).
2.18. Следует разработать порядок своевременного извещения
руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами
контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований настоящего
стандарта, обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах
(претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях
инспекции и т.д.).
2.2. Функции и ответственность подразделений
по обеспечению и контролю качества
2.20. Деятельность подразделений по обеспечению и контролю
качества распространяется на все аспекты качества.
2.21. Подразделения по обеспечению и контролю качества должны
рассматривать и согласовывать (утверждать) все документы, имеющие
отношение к качеству продукции.
2.22. Функции и ответственность службы качества, независимой от
производства, не могут быть переданы другим подразделениям или лицам.
Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены
документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:
1. Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных
продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.
2. Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья,
промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов (материалов
для маркировки).
3. Проверку серии готовой продукции и протоколов лабораторных
анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска
АФС в реализацию.
4. Расследование причин критических отклонений параметров от
установленных значений с принятием необходимых мер и т.д.
5. Согласование всех спецификаций и технологических инструкций по
производству продукции.
6. Согласование всех инструкций и методик по качеству
промежуточных продуктов или АФС.
7. Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).
8. Согласование производителей промежуточных продуктов и АФС,
работающих по контракту.
9. Согласование изменений, которые могут оказать влияние на
промежуточные продукты и АФС.
10. Рассмотрение и согласование протоколов и отчетов о проведении
аттестации (валидации).
11. Контроль за расследованием претензий, связанных с качеством
продукции, и принятием необходимых мер.
12. Контроль своевременного выполнения технического обслуживания
и калибровки (поверки) критического оборудования в соответствии с
установленным порядком.
13. Контроль проведения испытаний и оформления их результатов.
14. Контроль (при необходимости) данных о стабильности АФС и/или
промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля,
срока годности и условий их хранения.
15. Составление отчетов о качестве продукции (подраздел 2.5
настоящего Руководства).
2.3. Функции и ответственность
производственных подразделений
Функции и ответственность производственных подразделений должны
быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере,
следующее:
1. Разработку, пересмотр и согласование (утверждение) инструкций
по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение
инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в
соответствии с утвержденной инструкцией.
2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов
в соответствии с утвержденными инструкциями.
3. Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и
подтверждение их полноты и оформления (подписания) в установленном
порядке.
4. Контроль проведения анализа всех отклонений в ходе
производства и расследований критических отклонений с соответствующим
документальным оформлением.
5. Контроль чистоты производственных помещений и, при
необходимости, их дезинфекции.
6. Контроль выполнения необходимых калибровок (поверок) и
хранения протоколов калибровки.
7. Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем
состоянии и хранения соответствующих протоколов.
8. Контроль ведения и согласования (утверждения) протоколов и
отчетов аттестации (валидации) оборудования и процессов.
9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом
процессе или оборудовании.
10. Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости,
модернизированных помещений и оборудования.
2.4. Внутренние аудиты (самоинспекция)
2.40. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям
настоящего стандарта следует регулярно проводить внутренние аудиты
согласно утвержденному графику.
2.41. Результаты аудита и последующие корректирующие действия
следует оформлять документально и представлять руководству
предприятия. Действия по результатам аудита следует выполнять
своевременно и надлежащим образом.
2.5. Анализ качества продукции
2.50. Для подтверждения постоянного соответствия технологического
процесса установленным требованиям следует регулярно проводить анализ
качества АФС. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с
последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа
качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:
- рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и
испытаний АФС по критическим параметрам;
- анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не
удовлетворяло установленным требованиям;
- анализ всех существенных отклонений в технологическом процессе
и результаты расследования их причин;
- рассмотрение всех изменений в технологическом процессе или
аналитических методах;
- рассмотрение результатов непрерывного контроля стабильности;
- анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с
качеством продукции;
- анализ эффективности всех корректирующих действий, принятых по
результатам аудита.
2.51. Следует оценить результаты анализа и принять решение о
необходимости принятия соответствующих мер или повторной аттестации
(валидации). Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено
документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и
надлежащим образом.
3. Персонал
3.1. Квалификация персонала
3.10. Производство должно быть укомплектовано необходимым числом
сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение
и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и
промежуточных продуктов.
3.11. Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих
в производстве АФС и промежуточных продуктов, должны быть
документально оформлены.
3.12. Следует проводить регулярное обучение персонала с
привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение
должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением
конкретных операций и требований настоящего стандарта в части функций
данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения
сотрудников, а также периодически оценивать их квалификацию.
3.2. Гигиена персонала
3.20. Персонал должен соблюдать правила гигиены.
3.21. Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его
производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой
одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при
необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды,
покрывающие голову, лицо и руки.
3.22. Следует избегать прямого контакта персонала с
промежуточными продуктами и АФС.
3.23. Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение
продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах,
отделенных от производственных помещений.
3.24. Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие
открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к
работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с
заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском
осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных
операций, при выполнении которых состояние его здоровья может
неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или
получения медицинского заключения о том, что нахождение этого
сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или
качества АФС.
3.3. Консультанты
3.30. Консультанты по вопросам производства и контроля качества
промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее
образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных
навыков.
3.31. Следует организовать ведение и хранение протоколов о
проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и
видов услуг, предоставляемых этими консультантами.
4. Здания и системы
4.1. Проектирование и строительство
4.10. При размещении, проектировании и строительстве зданий и
помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и
АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в
соответствии с видом и стадией производства. При проектировании
помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для
промежуточных продуктов и АФС устанавливаются требования по микробной
чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать
защиту от нежелательных микробных загрязнений.
4.11. Здания и помещения должны быть достаточных размеров для
размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их
перепутывания и загрязнения.
4.12. Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов
(например, закрытая или изолированная система), может частично
выходить за пределы производственного помещения.
4.13. При организации потоков материалов и персонала в зданиях
или помещениях следует предусматривать предотвращение перепутывания и
загрязнения материалов и продукции.
4.14. Следует предусматривать отдельные зоны или другие
адекватные решения для следующих операций:
- получения, идентификации, отбора проб и нахождения в карантине
исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;
- нахождения в карантине до выпуска или отклонения промежуточных
продуктов или АФС;
- отбора проб промежуточных продуктов или АФС;
- хранения отклоненных материалов до принятия решения об их
дальнейшем использовании (например, при возврате, переработке или
уничтожении);
- хранения выпущенных материалов;
- выполнения технологических операций;
- выполнения операций по упаковке и маркировке;
- проведения лабораторных анализов.
4.15. Следует предусматривать необходимые помещения для
подготовки персонала (мытье рук и пр.) и туалеты, обеспечить их
горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами
для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки
персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон (не
иметь в них прямого выхода), но должны быть легкодоступными для
персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для
принятия душа и/или переодевания.
4.16. Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводятся
анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон.
Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на
результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного
влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории (в
частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля) могут быть
расположены в производственных зонах.
4.2. Инженерные системы
4.20. Следует выполнять аттестацию инженерного оборудования и
технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем
отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать
влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое
обслуживание. При несоответствии параметров заданным значениям следует
принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться
соответствующий комплект документации.
4.21. При необходимости следует предусматривать системы
вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и
мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и
перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль
параметров для каждой технологической стадии (например, давления
воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности,
влажности и температуры). Особое внимание следует уделить зонам, в
которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.
4.22. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха
следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и
перекрестного загрязнения.
4.23. Следует предусмотреть маркировку или иной метод
идентификации стационарных систем трубопроводов (например, путем
маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации,
применением систем с компьютерным управлением и контролем и пр.).
Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасности
загрязнения промежуточных продуктов и АФС.
4.24. Канализационные трубы должны иметь соответствующие размеры
и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства
предотвращения обратного потока.
4.3. Подготовка воды
4.30. Вода, используемая при производстве АФС, должна
удовлетворять своему назначению с соответствующим подтверждением.
4.31. За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды,
используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать
требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.
4.32. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой
воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим
и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны
требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу
микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию
эндотоксинов в воде.
4.33. Следует выполнять аттестацию процесса подготовки воды
определенного качества, используемой в технологическом процессе, и
контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов
действия.
4.34. Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего
производства стерильных лекарственных средств (или их производитель
заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на
конечных стадиях выделения и очистки, должна контролироваться на общее
число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень
эндотоксинов.
4.4. Разделение зон
4.40. Для производства веществ с высокой сенсибилизирующей
активностью (пенициллины или цефалоспорины и пр.) следует использовать
специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут
входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.
4.41. Специальные производственные площади должны быть выделены
для производства веществ с инфицирующими свойствами, высокой
фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых
стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением
случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли
аттестацию (валидацию) и выполняются в установленном порядке.
4.42. Для предотвращения перекрестного загрязнения при
перемещении персонала, материалов и т.д. из одной зоны в другую
следует предусмотреть соответствующие меры.
4.43. Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании,
предназначенном для производства АФС, любые производственные операции
(в т.ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными
нефармацевтическими материалами, например гербицидами и пестицидами.
Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их
хранение должны быть отделены от АФС.
4.5. Освещение
4.50. Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и
очистки помещений следует предусматривать необходимый уровень
освещенности.
4.6. Стоки и отходы
4.60. Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные
побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно
удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных
норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую
маркировку.
4.7. Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание
4.70. Здания и помещения, в которых производятся промежуточные
продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться,
ремонтироваться и содержаться в чистоте.
4.71. Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть
разработаны специальные инструкции с указанием используемого
оборудования, материалов и графиков выполнения работ.
4.72. При необходимости для предотвращения загрязнения
оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных
продуктов и АФС следует разработать инструкции по борьбе с грызунами,
использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также
чистящих и дезинфицирующих средств.
5. Технологическое оборудование
5.1. Требования к конструкции и монтажу
5.10. Оборудование, применяемое в производстве промежуточных
продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и
располагаться в месте, удобном для его использования, очистки,
дезинфекции и технического обслуживания.
5.11. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем,
промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество
промежуточных продуктов и АФС в пределах установленных требований.
5.12. Технологическое оборудование должно использоваться только
по назначению.
5.13. Основное оборудование и стационарные технологические линии
(реакторы, контейнеры для хранения, технологические линии и пр.),
используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны
иметь соответствующую маркировку.
5.14. Не допускается контакт всех веществ, применяемых в
технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих
жидкостей), с промежуточными продуктами и АФС, который может привести
к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы
установленных требований. Необходимо расследовать любые отклонения от
этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния
вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности
следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой
промышленности.
5.15. Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или
герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо
принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.
5.16. Следует хранить действующий комплект документации на
оборудование и установки (например, контрольно-измерительные приборы,
вспомогательные системы и пр.).
5.2. Техническое обслуживание и очистка оборудования
5.20. Техническое обслуживание оборудования следует проводить в
соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых
должны быть указаны ответственные лица.
5.21. Инструкции по очистке оборудования и допуску его к
последующему использованию в производстве промежуточных продуктов и
АФС должны быть достаточно подробными и содержать следующие данные:
- определение ответственности за очистку оборудования;
- график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;
- подробное описание методов и материалов, в т.ч. приготовление
моющих средств;
- инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования (при
необходимости);
- порядок удаления и уничтожения данных о предыдущей серии
продукции;
- инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения
до его использования;
- порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его
использованием (при необходимости);
- максимально допустимое время от окончания производства до
очистки оборудования (при необходимости).
5.22. Для предотвращения прямого и перекрестного загрязнения или
переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества
промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует
предусматривать надлежащее хранение, очистку оборудования и
принадлежностей (при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию).
5.23. Для оборудования, предназначенного для непрерывного
производства или производства циклами серий одних и тех же
промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть очистку через
определенные интервалы времени для предотвращения накопления и
переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой
концентрации микроорганизмов).
5.24. Для неспециализированного оборудования между производством
различных материалов следует предусмотреть очистку с целью
предупреждения перекрестного загрязнения.
5.25. Должны быть установлены допустимые пределы наличия
остатков, методы и материалы для очистки.
5.26. Проведение очистки оборудования должно быть документально
оформлено. Оборудование должно быть промаркировано.
5.3. Калибровка (поверка)
5.30. Калибровку (поверку) контрольно-измерительного и
аналитического оборудования (в т.ч. весов), имеющего критическое
значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС,
следует проводить в плановом порядке.
5.31. Калибровку (поверку) оборудования следует выполнять с
использованием стандартов (эталонов), прослеживаемых до
соответствующих эталонных образцов (если они существуют).
5.32. Протоколы проведения калибровок (поверок) должны
сохраняться.
5.33. Данные о состоянии калибровки (поверки) критического
оборудования должны находиться в доступном месте.
5.34. Не допускается использовать приборы, не соответствующие
требованиям калибровки (поверки).
5.35. При обнаружении отклонений в контрольно-измерительном
оборудовании от установленных требований следует выяснить, могут ли
они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС,
произведенных с использованием этого оборудования после последнего
проведения калибровки (поверки).
5.4. Системы с компьютерным управлением и контролем
5.40. Системы с компьютерным управлением и контролем должны быть
аттестованы (валидированы) с учетом разнообразия, сложности и
критичности использования компьютеров.
5.41. Пригодность систем с компьютерным управлением и контролем и
программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна
быть показана при их аттестации (валидации) в установленном и
функционирующем состояниях.
5.42. Если программное обеспечение аттестовано до его получения,
то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если
система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована
(валидирована) при монтаже, то при наличии необходимой документации
может быть проведена ее ретроспективная аттестация (валидация).
5.43. Следует предусмотреть защиту систем с компьютерным
управлением и контролем от несанкционированного доступа или изменения
данных, а также защиту от потери данных (например, при выключении
компьютера). Должна регистрироваться информация о любых изменениях
данных, последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.
5.44. Работа и обслуживание систем с компьютерным управлением и
контролем должны проводиться в соответствии с инструкциями.
5.45. При вводе существенной информации вручную следует
предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода данных. Такая
проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.
5.46. Сбои в работе систем с компьютерным управлением и
контролем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных
продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний,
следует регистрировать и расследовать.
5.47. Изменения в системе с компьютерным управлением и контролем
должны проводиться в соответствии с методикой внесения изменений,
оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с
проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех
изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное
обеспечение или любой другой критический элемент системы с
компьютерным управлением и контролем.
5.48. Если сбои или отказы в работе системы могут привести к
необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему.
Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть
предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.
5.49. Допускается запись информации другими средствами.
6. Документация и протоколы
6.1. Система документации и спецификации
6.10. Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех
документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или
АФС, следует выполнять по специальным инструкциям (методикам). Эти
документы могут быть представлены как в письменном, так и в
электронном виде.
6.11. Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны
контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
6.12. Следует организовать систему хранения всех необходимых
документов (отчетов о развитии производства, объемах производства,
замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов
обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации
продукции и пр.) и установить сроки хранения этих документов.
6.13. Вся документация о производстве, контроле качества и
реализации продукции должна храниться не менее одного года после
окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой
повторного контроля срок хранения документов - не менее трех лет со
дня полной реализации серии.
6.14. Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для
этого места сразу после выполнения действий с указанием ответственного
лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить.
Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно
было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату
внесения изменений и подпись ответственного лица.
6.15. Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо
действия, следует хранить в соответствующих подразделениях в течение
всего срока хранения документации. Допускается хранить протоколы в
других местах, если используется электронный или любой другой способ
переноса информации.
6.16. Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут
храниться в виде оригиналов или заверенных копий (например, фотокопии,
микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных
документов). При использовании микрофильмирования или записи в
электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для
выполнения копий на жестких носителях.
6.17. Спецификации на сырье, промежуточные продукты (при
необходимости), АФС, печатные и упаковочные материалы должны быть
оформлены в письменном виде. Могут потребоваться спецификации для
других материалов (технологических добавок, смазок и т.д.),
используемых при производстве промежуточных продуктов или АФС,
оказывающих решающее влияние на качество продукции. Критерии
приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть
оформлены в письменном виде.
6.18. Электронные подписи на документах должны быть
идентифицированы и защищены.
6.2. Протокол очистки и использования оборудования
6.20. В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или
стерилизации и обслуживания основного оборудования должны быть указаны
дата, время, наименование и номер каждой серии произведенной на нем
продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и
обслуживание этого оборудования.
6.21. Не требуется составление отдельных протоколов очистки и
использования оборудования в случае, если оно специально предназначено
для производства одного промежуточного продукта или АФС и серии этого
промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой
последовательности. При использовании оборудования специального
назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть
частью протокола на серию продукции или составлены отдельно.
6.3. Протоколы на сырье, промежуточные продукты,
печатные и упаковочные материалы для АФС
6.30. Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и
упаковочные материалы, используемые для производства АФС, должны
храниться в установленном порядке и содержать следующие данные:
- наименование производителя, содержание и количество каждой
поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или печатных и
упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика,
шифр(ы) или другой идентификационный номер поставщика (если известны),
номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;
- результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по
ним;
- протоколы, прослеживающие использование материалов;
- протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки
и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях, и
- принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных
продуктов или печатных и упаковочных материалов, используемых в
производстве АФС.
6.31. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения
с ними выпускаемых этикеток.
6.4. Промышленные регламенты
6.40. С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к
серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть
разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с
указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со
стороны отдела(ов) качества с указанием даты.
6.41. Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:
- наименование производимого промежуточного продукта или АФС и
ссылку на соответствующий документ (если это возможно);
- полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их
наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их
показателей качества;
- количество или соотношение используемых видов сырья или
промежуточного продукта, в т.ч. единица его измерения. Если это
количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен
быть включен расчет для каждого размера серии или производительности.
При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые
отклонения значений;
- место производства и основное оборудование;
- подробные технологические инструкции, включающие в себя:
последовательность операций;
допустимые пределы изменения технологических параметров;
инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного
контроля с критериями приемлемости (при необходимости);
ограничения во времени для завершения отдельных технологических
стадий и/или всего технологического процесса;
- предполагаемый выход продукта (с указанием наибольшего и
наименьшего значений) для соответствующих стадий технологического
процесса или отрезков времени;
- особые указания и меры предосторожности или ссылки на них (при
необходимости);
- инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС,
печатных и упаковочных материалов и особых условий хранения с
указанием сроков годности.
6.5. Протоколы на серию продукции
(протоколы производства и контроля
качества серии продукции)
6.50. Для каждого промежуточного продукта и АФС составляются
протоколы серии продукции, включающие в себя полную информацию о
производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции
протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения
содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту.
Если протокол на серию продукции относится к части промышленного
регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий
промышленный регламент.
6.51. Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с
использованием уникального номера серии или идентификационного кода и
подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения
окончательного номера серии в качестве идентификационного кода можно
использовать шифр продукта с указанием даты и времени.
6.52. В протоколах на серию продукции при завершении каждой
важной технологической стадии следует указывать:
- дату и время, при необходимости;
- основное используемое оборудование (например, реакторы,
сушильные аппараты, мельницы и т.д.);
- данные о каждой серии (в т.ч. взвешивание, отмеривание и номера
серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов,
использованных в производстве);
- фактические данные критических технологических параметров;
- данные о всех отобранных пробах;
- подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или
контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;
- результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля;
- фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на
определенный момент времени;
- данные об упаковке и маркировке для промежуточного продукта или
АФС;
- образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если они
поставляются в готовом виде;
- любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при
необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно
хранится в виде отдельного протокола);
- результаты контроля при выпуске продукции.
6.53. Следует разработать инструкции по расследованию критических
отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС
требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и
другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным
несоответствием или отклонением.
6.6. Протоколы лабораторного контроля
6.60. В протоколах лабораторного контроля должна быть полная
информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения
соответствия требованиям нормативной документации, в т.ч. данные
наблюдений и анализов:
- описание полученных проб, в т.ч. наименование материала или
место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дата
взятия образца, количество и дата поступления этой пробы в
лабораторию;
- указание и/или ссылка на каждый использованный метод контроля;
- указание массы или размеров пробы для каждого испытания
согласно принятой методике; данные или ссылка на приготовление и
проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных
растворов;
- необработанные в ходе каждого испытания данные в дополнение к
графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием
лабораторного оборудования с нумерацией (кодом), позволяющей
определить испытуемое вещество и серию;
- вычисления с указанием единиц измерения, коэффициентов перевода
и коэффициентов эквивалентности;
- результаты контроля и их сравнения с установленными критериями
приемлемости;
- подпись ответственного лица, проводившего каждый вид контроля,
и дата(ы) его проведения, и
- дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и
соответствие установленным требованиям.
6.61. Следует также составить протоколы с указанием:
- любых изменений в принятых методах контроля;
- периодической калибровки (поверки) лабораторных приборов,
оборудования и записывающих устройств;
- испытаний на стабильность АФС;
- результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям
спецификации.
6.7. Рассмотрение протоколов серии продукции
6.70. Для определения соответствия промежуточного продукта или
АФС установленным требованиям до выпуска или распространения данной
серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и
утверждению (согласованию) протоколов на серию продукции и проведению
лабораторного контроля качества продукции, в т.ч. упаковку и
маркировку.
6.71. Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля
критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС
должны быть рассмотрены и утверждены отделом(ами) контроля качества.
Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля
некритических технологических стадий могут быть рассмотрены
квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в
соответствии с инструкциями, согласованными с отделом(ами) качества.
6.72. Все протоколы испытаний, не удовлетворяющих требованиям
спецификации, отклонений от спецификаций и расследования этих случаев
должны быть рассмотрены при выпуске серии в реализацию.
6.73. Служба (отделы) качества может передать ответственность и
право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов
производственному отделу (службе), за исключением случаев, когда
промежуточные продукты поставляются за пределы зоны их контроля
предприятия-производителя.
7. Работа с материалами
7.1. Общий контроль
7.10. Порядок получения, идентификации, карантинного хранения,
обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на
использование или отклонение материалов должен быть определен в
соответствующих инструкциях.
7.11. У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна
быть система оценки поставщиков критических материалов.
7.12. Поставка материалов должна выполняться поставщиками,
утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными
спецификациями.
7.13. Если поставщик критического материала не является
производителем данного материала, производитель промежуточных
продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе
этого производителя.
7.14. Замена поставщика критического сырья должна проводиться в
соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13 "Контроль
изменений" настоящего Приложения.
7.2. Приемка и карантин
7.20. Перед приемкой и при получении материалов на каждой
упаковке или группе упаковок должна быть визуально проверена
правильность маркировки (в т.ч. соответствие названия, используемого
поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок,
наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок.
Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения
отбора проб, их анализа (контроля) и получения разрешения на их
использование.
7.21. До смешения поступивших материалов с имеющимися запасами
(например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах)
следует установить их подлинность, при необходимости - провести
контроль и получить разрешение на их использование. Для предотвращения
неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся
материалов должны быть разработаны специальные инструкции.
7.22. Следует исключить возможность перекрестного загрязнения
нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не
предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого
могут использоваться:
- паспорт очистки;
- контроль на наличие следов примесей;
- аудит поставщика.
7.23. Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы,
линии по загрузке и выгрузке должны быть маркированы.
7.24. Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов
должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки,
контракта, товарной накладной). Эти номера должны использоваться при
обозначении расположения каждой серии. Следует иметь систему
обозначения статуса каждой серии.
7.3. Отбор проб и проведение
испытаний поступивших материалов
7.30. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за
исключением материалов по пункту 7.32) следует провести хотя бы одно
испытание. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать
аналитический паспорт поставщика при условии, что производитель имеет
систему оценки поставщиков.
7.31. Система оценки поставщиков должна включать в себя
доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того,
что производитель может стабильно поставлять материалы,
соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить
процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не
менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через
определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим
паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно
проверять.
7.32. Не требуется проведение контроля технологических добавок,
опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или
материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем
заказчика, при наличии аналитического паспорта производителя,
подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям.
Идентификация этих материалов выполняется визуальным осмотром
упаковок, этикеток и регистрацией номеров серий. Если контроль таких
материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и
оформлено документально.
7.33. Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии
материала, из которой они взяты. В методике отбора проб следует
указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из
какой части контейнера и в каком количестве они отбираются. Число
контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб
определяются планом отбора проб. Следует учитывать критичность и
стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих
поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.
7.34. Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте.
Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения
материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.
7.35. Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно
вскрыты и закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка,
показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.
7.4. Хранение
7.40. При обращении с материалами и их хранении не допускаются
ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.
7.41. Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или
коробках, должны располагаться таким образом, чтобы было удобно
проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов
на полу.
7.42. Период и условия хранения материалов не должны отрицательно
влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми,
следует использовать в первую очередь.
7.43. Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии
надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой
очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.
7.44. Отклоненные материалы должны иметь соответствующую
маркировку и помещаться в карантин (изолятор брака) для исключения их
несанкционированного использования в производстве.
7.5. Повторный контроль
7.50. При необходимости для определения пригодности материалов
(например, после длительного хранения или в результате воздействия
температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.
8. Технологический и внутрипроизводственный контроль
8.1. Технологические операции
8.10. Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства
промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их
пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть
необходимой точности.
8.11. Если материал разделяется на части для последующего
использования в производственных операциях, то он должен помещаться в
специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую
информацию:
- наименование материала и/или код;
- номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;
- массу или меру материала в новой упаковке и
- дату повторного контроля, при необходимости.
8.12. Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию
или разделению материала на порции должно быть заверено или
проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы
производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные
материалы соответствуют данным, определенным в протоколе серии для
производства данного промежуточного продукта или АФС.
8.13. Выполнение других критических действий должно быть заверено
или проконтролировано эквивалентным образом.
8.14. На определенных стадиях технологического процесса
необходимо сравнивать фактический выход продукции (материалов) с
ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны быть
определены на основании результатов лабораторных, опытных или
производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от
ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями,
должны быть расследованы для определения их возможного влияния на
качество серии продукции.
8.15. Все расхождения следует оформлять документально с указанием
их причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
8.16. Назначение основных единиц оборудования должно быть указано
на самом оборудовании или отражено в соответствующей документации,
системе с компьютерным управлением и контролем или другим образом.
8.17. Следует организовать контроль материалов, предназначенных
для повторного использования или переработки, во избежание их
несанкционированного использования.
8.2. Ограничения на время выполнения операций
8.20. Промышленным регламентом могут быть установлены ограничения
на время выполнения операций (6.41). Отклонения от этих ограничений
следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие
ограничения могут не потребоваться при проведении технологического
процесса до достижения заданных значений параметров (например, доводка
рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией),
так как в этом случае завершение реакций или стадий производства
определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле.
8.21. Условия хранения промежуточных продуктов должны
обеспечивать их дальнейшую пригодность.
8.3. Внутрипроизводственный отбор проб и контроль
8.30. Для контроля и выполнения технологических стадий, которые
влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС, должны
быть разработаны инструкции. Порядок проведения
внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяются
на основании информации, полученной при разработке технологического
процесса или из предыдущего опыта производства.
8.31. Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть
от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой
реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на
качество продукции. На ранних технологических стадиях допустим менее
строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних
технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки)
контроль может быть более жестким.
8.32. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на
критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы
контроля, быть оформлен в письменном виде и согласован с отделом(ами)
качества.
8.33. Внутрипроизводственный контроль может выполняться
персоналом производственного подразделения, имеющим необходимую
квалификацию, а наладка технологического процесса может выполняться
без разрешения отдела(ов) качества, если она осуществляется в
установленных допустимых пределах, согласованных с отделом(ами)
качества. Результаты такого контроля в полном объеме должны быть
документально оформлены и входить составляющей частью в протокол на
серию продукции.
8.34. Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и
АФС должен быть оформлен в виде письменных методик. Планы и методики
отбора проб должны быть научно обоснованными.
8.35. Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с
использованием методик, предусматривающих предотвращение загрязнения
материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Применяемые
методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора.
8.36. Как правило, результаты внутрипроизводственного контроля,
не соответствующие требованиям спецификаций, которые используются для
проверки и/или наладки технологического процесса и не требуют
проведения анализа причин отклонений.
8.4. Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС
8.40. В данном Руководстве смешение определяется как процесс
объединения материалов в рамках одной спецификации для производства
однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное
смешение фракций одной серии (например, объединение нескольких
загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение
фракций из нескольких серий для дальнейшего производства)
рассматривается как часть технологического процесса и не считается
смешением.
8.41. Не допускается смешения серии, не удовлетворяющей
требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в
смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям,
индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть
подтверждено до смешения.
8.42. Как правило, смешиваются:
- малые серии для увеличения размера серии;
- остатки (т.е. относительно малые количества выделенного
материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС
для формирования одной серии.
При необходимости допускаются и другие случаи смешения
материалов.
8.43. Процессы смешения следует контролировать и оформлять в
документальном виде, а смешанная серия должна, при необходимости,
испытываться на соответствие установленным требованиям.
8.44. В протоколе серии, полученной после смешения, должен
прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих
эту смешанную серию.
8.45. Если физические характеристики АФС являются критическими
(например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных
формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешению
должны быть аттестованы (валидированы) для подтверждения однородности
окончательной серии. Аттестация (валидация) должна включать в себя
испытание критических параметров (распределение частиц по размеру,
объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при
уплотнении), на которые может повлиять процесс смешения.
8.46. Если смешение может оказать неблагоприятное воздействие на
стабильность, то следует провести испытания стабильности окончательной
серии.
8.47. Срок годности или дата проведения повторного контроля
смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой
фракции или серии в смеси.
8.5. Контроль загрязнений
8.50. Допускается переносить остатки материалов в последующие
серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии
соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к
стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге
после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из
технологической емкости после передачи материала на следующую
технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу
продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать
отрицательное влияние на чистоту АФС.
8.51. При выполнении технологических операций не следует
допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими
материалами.
8.52. После проведения очистки оборудования следует принять меры
предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.
9. Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов
9.1. Общие положения
9.10. Следует разработать и документально оформить методики на
получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение
исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а
также на обращение с упаковочными и печатными материалами.
9.11. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать
установленным требованиям. Материалы, не соответствующие этим
требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в
операциях, для которых они непригодны.
9.12. Следует хранить протоколы на каждую поставку печатных и
упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или
контроле этого материала, а также заключение о разрешении его
использования или отклонения.
9.2. Упаковочные материалы
9.20. Упаковка должна обеспечивать надлежащую защиту
промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые
могут произойти во время перевозки или хранения.
9.21. Упаковки должны быть чистыми и, если это обусловлено видом
промежуточного продукта или АФС, должны пройти обработку (дезинфекцию)
для обеспечения пригодности их для дальнейшего использования. Упаковки
не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или
абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества
промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.
9.22. При повторном использовании упаковки должны быть очищены в
соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки
удалены.
9.3. Выпуск и контроль печатных материалов
9.30. Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть
разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
9.31. Порядок определения соответствия между количеством
отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и
оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и
отпущенных этикеток должен быть определен в инструкции. Факты
несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования
должны утверждаться отделом(ами) контроля качества.
9.32. Весь лишний печатный материал, содержащий номер серии или
другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен.
Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы
предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
9.33. Вышедший из употребления и устаревший печатный материал
должен быть уничтожен.
9.34. Следует организовать контроль за работой устройств,
предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы
гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.
9.35. Следует организовать тщательный контроль этикеток,
отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и
установленным требованиям. Результат контроля должен быть оформлен
документально.
9.36. Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть
включен в протокол серии продукции.
9.4. Операции по упаковке и маркировке
9.40. Следует разработать и оформить документально инструкции по
использованию упаковочных и печатных материалов.
9.41. Следует разработать инструкции по выполнению маркировки,
исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке
различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены
физически или пространственно.
9.42. Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов
или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код,
номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта
информация является критической для обеспечения качества
промежуточного продукта или АФС).
9.43. Если промежуточный продукт или АФС предназначаются для
передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем,
то маркировка также должна содержать название и адрес производителя,
количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые
другие предусмотренные нормативной документацией требования. Если для
промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен
быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для
промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата
повторного испытания должна быть указана на маркировке и в
аналитическом паспорте.
9.44. Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено
непосредственно перед использованием для гарантии того, что все
материалы, ненужные для последующей упаковки, были удалены. Эта
проверка должна быть отражена в протоколе серии продукции, журнале
оборудования или другой документации.
9.45. В состав операций по упаковке входит проверка правильности
маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или
АФС. Результаты этих проверок должны указываться в протоколах серии
продукции или контроля качества продукции.
9.46. Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы
зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом,
чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил
внимание на возможность замены содержимого.
10. Хранение и реализация
10.1. Хранение на складе
10.10. В помещениях для хранения материалов должны быть
предусмотрены соответствующие условия (например, поддержание заданной
температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы
условий хранения, если они являются критическими для сохранения
свойств материалов.
10.11. Во избежание случайного или несанкционированного
использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или
отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их
временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании
(если другое не указано в документации).
10.2. Реализация
10.20. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам
допускается только после получения разрешения отдела качества на их
выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть
переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела
контроля качества, соответствующей документации и организации
надлежащего контроля.
10.21. Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно
оказывать влияния на их качество.
10.22. Особые условия транспортирования и хранения АФС и
промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.
10.23. Производитель должен убедиться в том, что подрядчик,
осуществляющий перевозку АФС и промежуточных продуктов по контракту,
знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.
10.24. Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии
продукции должна быть организована система отслеживания за ее
реализацией.
11. Лабораторный контроль
11.1. Общий контроль
11.10. Служба качества должна иметь в своем распоряжении
необходимые лабораторные помещения и оборудование.
11.11. Следует разработать и документально оформить методики по
отбору проб, проведению испытаний, выдаче разрешения на использование
или отклонение материалов, регистрации и хранению данных, полученных в
лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать
подразделу 6.6.
11.12. Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения
испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье,
АФС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы
соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты.
Спецификации и методики испытаний должны соответствовать спецификациям
и методикам, приведенным в регистрационном досье. Могут использоваться
спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы
отбора проб и методики испытаний, в т.ч. изменения к ним, должны быть
разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы
отделом(ами) качества.
11.13. Спецификации для АФС должны быть разработаны в
соответствии с действующими нормами и технологическим процессом,
должны включать в себя контроль за примесями (например, органическими
и неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей).
Если АФС имеет спецификацию на микробиологическую чистоту, то должны
быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по
общему числу микроорганизмов и нежелательным микроорганизмам. Если АФС
имеет спецификацию на эндотоксины, то должны быть установлены и
соблюдены соответствующие пределы действия по уровню эндотоксинов.
11.14. Контроль в лаборатории должен проводиться и оформляться в
письменном виде в ходе его проведения. Любые отклонения от указанных
методик должны регистрироваться и обосновываться.
11.15. Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны
быть расследованы и оформлены в соответствии с принятой методикой,
предусматривающей проведение анализа данных, оценку наличия
существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и
формулирование выводов из проведенного расследования. После получения
результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб
и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с
принятыми методиками.
11.16. Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и
маркироваться в соответствии с принятой методикой. Для аналитических
реактивов и растворов следует применять маркировку "Использовать до".
11.17. Для производства АФС необходимо иметь первичные
стандартные образцы и документацию о происхождении каждого
стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого
первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика
должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные
стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и
хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются
без проведения испытаний.
11.18. При невозможности получения первичных стандартных образцов
из официально признанных источников следует разработать внутренние
стандартные образцы производителя. Для установления подлинности и
чистоты первичного стандартного образца требуется выполнить
соответствующий контроль. Проведение контроля должно быть оформлено
документально.
11.19. Следует разработать порядок изготовления, установления,
идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных
образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца
должна быть определена до момента первого использования сравнением его
с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного
образца должна периодически проходить проверку (аттестацию) в
|