должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и
дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой
продукции.
2. Лица, ответственные за производство и контроль качества,
должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или
некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии,
медицине, паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и
ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.
3. Персонал должен быть защищен от возможного заражения
микроорганизмами, используемыми в производстве. При использовании
микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека,
необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с
этими микроорганизмами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персонал должен прививаться
соответствующими вакцинами и проходить медицинское обследование.
4. Необходимо принимать соответствующие меры против переноса
микроорганизмов людьми за пределы производства. В зависимости от вида
микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и
обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.
5. При производстве иммунной продукции особую важность
представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых
персоналом.
Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом,
предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя
использование защитной одежды на различных стадиях технологического
процесса.
Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен
перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих
риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в
инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить
из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или
содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами
или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно,
персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко
установленным методикам деконтаминации, в т.ч. выполнять смену одежды,
обуви, и, по мере необходимости, принимать душ.
Принято считать, что персонал не сталкивается с риском
загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур,
находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых
прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не
велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением случаев
экзотических микроорганизмов).
Помещения
6. При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита
как продукции, так и окружающей среды. Это может быть достигнуто за
счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или
контролируемых зон.
7. Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в
изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности
микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как
экзотические.
8. Операции с инактивированными микроорганизмами следует
проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при
работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных
организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими
стерилизующую фильтрацию.
9. Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной
упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует
проводить в боксе (установке) с однонаправленным (ламинарным) потоком
воздуха (зона А), находящемся в зоне В.
10. Если производство находится в том же здании, то другие
операции с живыми микроорганизмами (контроль качества, исследования и
диагностика и т.п.) должны выполняться в изолированных и выделенных
помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности этого вида
микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический.
При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения
высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен
соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может
потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции
проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.
11. Изолированные помещения должны легко дезинфицироваться. При
проектировании этих помещений следует предусматривать:
a) отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;
b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада
давления (разрежения). Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не
допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев
его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами (обычно это условие
выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные
НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны). Поступление воздуха
из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух
проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При
этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности
первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в
случае повреждения этого фильтра;
c) воздух, выходящий из производственных зон, в которых
проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить
через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом
рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;
d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая
контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т.п.
Твердые отходы, в т.ч. трупы животных, следует дезинфицировать,
стерилизовать или сжигать. Контаминированные фильтры необходимо
удалять безопасным способом;
e) комнаты переодевания следует проектировать и использовать как
воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и
душевыми. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать
движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск
загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;
f) для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система
воздушных шлюзов, конструкция которой предотвращала бы движение
загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения
оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить
эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов.
Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий
контролировать время, достаточное для проведения эффективной
деконтаминации;
g) во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи
стерильных предметов необходим проходной автоклав с двумя дверями.
12. Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты
переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами,
препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты
переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и
для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами
удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от
производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны,
как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается
применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только
приточными системами.
13. Стадии технологического процесса, при которых может произойти
загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред,
культивирование вирусов и т.п.), должны выполняться в отдельных зонах.
Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами
животного происхождения.
14. Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую
устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их
инактивации следует выделять в изолированных зонах, специально
предназначенных для проведения таких операций.
15. В производственной зоне следует одновременно проводить работы
только с микроорганизмами одного вида, за исключением процессов
смешения и последующего наполнения.
16. Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции
производственных зон в промежутках между производственными циклами с
использованием аттестованных (валидированных) методов.
17. Допускается производство микроорганизмов в контролируемых
зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и
стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после
завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой
стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным
однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха при условии, что их
количество ограничено, используются соответствующие асептические
методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса
стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти
аттестацию (валидацию) для всех используемых микроорганизмов. В
пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные
биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного
загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые
требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных
зонах.
18. В помещениях для содержания животных, предназначенных для
использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать
режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для
содержания других животных. Помещения, где содержатся животные,
используемые для контроля качества продукции (в т.ч. и с применением
патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.
19. Доступ в производственные зоны может иметь только персонал,
имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны
должен быть определен специальной инструкцией.
20. Техническая документация предприятия должна содержать
необходимые данные о производственных помещениях.
Эти данные должны включать в себя планы помещений, их
экспликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в
проект производства, позволяющие установить назначение и условия
использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с
которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть
четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в
вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи
производственного участка.
Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать
принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки
воздуха, фильтров и их спецификаций, кратностей воздухообмена и
перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями
предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков
(индикаторов).
Оборудование
21. Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать
специфическим требованиям для каждого вида продукции.
Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать,
а затем организовать его техническое обслуживание и проведение
повторной аттестации.
22. Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную
изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования
должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную
деконтаминацию и/или стерилизацию.
23. Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого
для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать
предотвращение утечек или формирование капель и аэрозолей.
Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать
нужную степень изоляции, например путем использования стерилизующих
гидрофобных фильтров.
Для подачи или удаления материалов следует использовать
стерилизуемую закрытую систему либо условия ламинарного потока
воздуха.
24. Перед использованием оборудование следует стерилизовать
предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в
том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно
не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и
водяные бани.
Оборудование, используемое для очистки, разделения или
концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или
дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому.
Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и
аттестационный статус оборудования с целью определения срока его
эксплуатации.
Все методики стерилизации должны быть аттестованы (валидированы).
25. Конструкция оборудования должна исключать возможность
перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы,
клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их
назначением.
Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а
также, как правило, для различных организмов и клеток следует
использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более
одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае
принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации
и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы
индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут
быть затруднены и требовать особого внимания.
Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого
для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать
любое возможное перепутывание.
Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную
маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные
посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально
предназначенном оборудовании.
26. Некоторые виды оборудования (например, оборудование,
требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими
устройствами и/или системами сигнализации. Во избежание отказов,
совместно с анализом регистрируемых данных, следует организовать
систему профилактического обслуживания.
27. Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в
чистой/изолированной зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной
установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при
использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной
стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения
в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми
организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны
стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не
открываются в чистую зону.
Стерилизация лиофильных сушильных установок должна производиться
в соответствии с пунктом 24 данного Приложения. В случае организации
работ по принципу отдельных циклов производства их следует
стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.
Животные и помещения для их содержания (виварии)
28. Общие требования к содержанию животных, помещениям для них,
уходу и карантину приведены в соответствующей нормативной
документации.
29. Виварии должны быть изолированы от других производственных
помещений. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых
требований.
30. Санитарное состояние животных, используемых в производстве,
необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила
обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных
руководствах.
31. Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны
быть четко маркированы (документированы) в соответствии с
установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью
контроля всех возможных видов опасностей.
Дезинфекция. Уничтожение отходов
32. Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут
иметь особенно важную роль при производстве иммунной продукции. В
связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию,
используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также
к их аттестации (валидации).
Производство
33. Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества
стадий при производстве иммунных лекарственных средств для животных и
характера биологических процессов особое внимание следует уделять
строгому соблюдению аттестованных (валидированных) методов,
постоянному контролю всех технологических стадий производства и
проведению внутрипроизводственного контроля. Особое внимание следует
обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной
материал.
Исходные материалы
34. Требования к исходным материалам должны быть четко определены
в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны
содержать данные о поставщике, методе производства, его месте
расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные
материалы, а также способы их контроля. Особенно важны
микробиологические методы контроля.
35. Результаты испытаний исходных материалов должны
соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает
много времени (например, яйца (эмбрионы) безлейкозных линий птиц),
может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до
получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях
получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от
положительных результатов испытания исходных материалов.
36. Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения
качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников
материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.
37. Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные
материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие
аттестованные методы, например ионизирующее излучение.
Среды
38. Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна
быть заранее подтверждена соответствующим образом.
39. Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте (in
situ) или на линии. Предпочтительным является метод тепловой
обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие
вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь,
быть стерильными.
Система посевных материалов и банков клеток
40. Для предотвращения нежелательного изменения свойств посевного
материала вследствие многократных пересевов или большого числа
генераций производство иммунных лекарственных средств для животных,
получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур или
размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе
посевных материалов или банков клеток.
41. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным
материалом или банком клеток и готовой продукцией должно
соответствовать данным нормативной документации и регистрационного
досье.
42. Посевные материалы и банки клеток следует соответствующим
образом характеризовать и контролировать на наличие загрязнений.
Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и
использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск
загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или
банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или
тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами
(например, вирусами или клеточными линиями).
43. Для защиты самого посевного материала или банка клеток, а
также работающего с ними персонала и окружающей среды посевные
материалы или банк клеток должны создаваться в необходимых условиях.
44. Происхождение, форма и условия хранения посевного материала
должны быть полностью описаны. Необходимо иметь доказательства
стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости
для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и
храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны
контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы
хранения.
45. К работе с материалом допускаются только специально
назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем
ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток
следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или
перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и
банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить
опасность полной потери.
Принципы работы
46. В ходе технологических процессов следует избегать или сводить
к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или
смешения, которые могут привести к образованию капель, должны
проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во
избежание переноса живых организмов.
47. Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые
организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для
каждого типа микроорганизмов следует иметь аттестованные
(валидированные) методики деконтаминации. Там, где используются
различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот
процесс может быть аттестован (валидирован) только для одного из них,
если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию
используемого агента отсутствуют.
48. Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как
стерильные среды, культуры или продукты, должны проводиться в
предварительно стерилизованных закрытых системах. Там, где это
невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в
однонаправленном (ламинарном) потоке воздуха.
49. Добавление сред или культур в биореакторы (ферментаторы) и
другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях,
обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении
культур необходимо тщательно проверять правильность соединения
сосудов.
50. Там, где это необходимо (например, когда два и более
ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и
внесения добавок должны стерилизоваться паром (после подсоединения,
перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях
допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита
соединений под ламинарным потоком воздуха.
51. Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности
упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением
из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием
аттестованного (валидированного) метода (пункт 47 данного Приложения).
Особую проблему может вызывать ведение документации на серию
продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для
соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и
покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или
аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов
бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения
оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.
52. Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора
материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные
культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или
дезинфицировать перед удалением их из изолированной зоны. В некоторых
случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование
герметичных контейнеров или трубопроводов.
53. Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную
зону попадали только те предметы и материалы, в т.ч. документация,
которые относятся к производимой продукции. Для контроля за
соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов,
во избежание их накопления в производственном помещении, должна
существовать система учета.
54. Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую
или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи.
Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через
воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы
подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и
материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной
оболочке с соблюдением необходимых предосторожностей.
55. Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или
микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры
предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции
инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и
тщательно маркированы.
56. В одном помещении допускаются одновременные операции только с
одним биологическим агентом, за исключением операций по смешению и
последующему наполнению или при использовании полностью закрытых
систем. В промежутках между операциями с различными живыми
биологическими агентами производственные помещения должны проходить
эффективную дезинфекцию.
57. Продукты должны инактивироваться путем добавления
инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого
смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением
случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко
переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние
поверхности смачивались конечной смесью культура-инактиватор.
58. Сосуды, содержащие инактивированный продукт, нельзя
открывать. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где
содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку
инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или
в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных
продуктов.
59. Необходимо уделять серьезное внимание аттестации (валидации)
методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.
60. Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно
после завершения производственных операций. До начала операции
наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично
закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных
условиях.
61. Должна существовать система, обеспечивающая контроль
целостности и герметичности упаковок после наполнения.
62. Флаконы, содержащие живые биологические агенты, закрываются
крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения
другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во
внешнюю среду.
63. Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и
упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок
времени. Должны быть разработаны и документально оформлены методики,
описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров,
обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения.
Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной
продукции. Температура хранения должна быть задана.
64. На каждой технологической стадии следует проводить
сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все
существенные отклонения должны быть расследованы.
Контроль качества
65. В обеспечении стабильности качества биологических
лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный
контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки
качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть
проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из
предшествующих стадий производства.
66. Для повторения или подтверждения результатов контроля
качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при
соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных
продуктов.
67. Может возникнуть необходимость непрерывного контроля
параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного
контроля физических параметров в ходе ферментации).
68. Распространенной практикой является непрерывное
культивирование биологической продукции. При таком методе производства
необходимо принять во внимание особые требования к организации
контроля качества продукции.
Приложение 6
ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ
1. Общие положения
В настоящем Приложении рассматривается промышленное производство
медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным
процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических
предприятиях. Приложение не распространяется на производство и
обращение медицинских газов в больницах, регулируемое специальными
нормами. Тем не менее, соответствующие разделы данного Приложения
могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.
Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в
закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной
продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует
риск перекрестного загрязнения другими газами.
Производство медицинских газов следует осуществлять в
соответствии с настоящим стандартом, фармакопейными требованиями и
другими документами.
Примечание. Требования настоящего Приложения распространяются
только на организацию производства и контроля качества медицинских
газов. Требования промышленной безопасности при их производстве
приведены в других нормативных документах.
2. Персонал
2.1. Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на
выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области
производства и контроля качества медицинских газов.
2.2. Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен
понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских
газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для
пациентов, которую могут представлять лекарственные препараты в форме
медицинских газов.
3. Помещения и оборудование
3.1. Помещения
3.1.1. Операции наполнения медицинскими и немедицинскими газами
следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения
немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (контейнерами)
между этими зонами. В исключительных случаях допускается наполнение
медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу
отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены
специальные меры предосторожности и проводится необходимая аттестация
(валидация).
3.1.2. Помещения, в которых выполняются операции по производству,
проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь
достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны
содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и
хранения продукции.
3.1.3. Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:
а) отдельные маркированные зоны для различных газов;
б) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов
(контейнеров) и баллонов (контейнеров), находящихся на разных стадиях
производства (например, "Ожидает наполнения", "Наполнен", "Карантин",
"Одобрен", "Отклонен").
Способ, используемый для достижения этих уровней разделения,
зависит от характера, объема и сложности технологического процесса.
Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки,
барьеры, обозначения и т.д.
3.2. Оборудование
3.2.1. Все оборудование для производства и проведения анализов
должно проходить периодическую аттестацию и калибровку (поверку).
3.2.2. Газ следует подавать только в предназначенный для него
баллон (контейнер). Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны
иметь соединений, за исключением аттестованных процессов
автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть
оборудованы соединительными элементами для наполнения,
соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной
смеси газов так, чтобы к этому коллектору могли подсоединяться только
соответствующие баллоны (контейнеры). Использование распределительных
коллекторов и их соединений с клапанами баллонов (контейнеров) может
регулироваться национальными или международными стандартами.
3.2.3. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования
не должны влиять на качество медицинских газов.
3.2.4. Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и
на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов.
Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого
для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству
медицинского газа и требования настоящего стандарта соблюдаются. При
этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует иметь
аттестованный (валидированный) метод, который исключает проникание
немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.
3.2.5. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для
доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного
качества. Сжиженные медицинские газы можно хранить или
транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские
газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере,
эквивалентно качеству медицинских газов.
4. Документация
4.1. Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных
баллонов (контейнеров), должны содержать информацию обо всех основных
параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны
содержать следующую информацию:
- наименование продукции;
- дату и время операций по наполнению;
- ссылку на используемую установку для наполнения;
- используемое оборудование;
- название газа и ссылку на спецификацию для данного газа или на
спецификации для каждого из газов, входящих в смесь;
- операции, предшествующие наполнению (7.3 данного Приложения);
- количество и объем баллонов (контейнеров) до и после
наполнения;
- фамилию и инициалы лица, проводившего операцию наполнения;
- фамилии и инициалы лиц, выполнявших каждую ответственную
операцию (очистку линии, приемку баллонов (контейнеров), опорожнение
баллонов (контейнеров) и т.п.);
- основные параметры, подтверждающие правильность наполнения при
стандартных условиях;
- результаты испытаний при контроле качества и в случаях, когда
оборудование калибруется перед каждым испытанием, спецификацию
стандартного газа и результаты контроля калибровки;
- результаты контроля наполнения баллонов (контейнеров);
- образец этикетки с номером серии;
- подробную информацию о любых затруднениях или необычных
случаях;
- утвержденное письменное разрешение на любое отклонение от
инструкций по наполнению;
- дату и подпись контролера, ответственного за операцию
наполнения, подтверждающую правильность проведения работы.
5. Производство
5.1. Все критические стадии технологических процессов подлежат
аттестации (валидации).
5.2. Производство нерасфасованной
продукции (балк-продукта)
5.2.1. Газы, предназначенные для медицинского применения,
производят путем химического синтеза или получают из природных
источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, на
установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как
фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные
средства.
5.2.2. При необходимости следует документально регламентировать
требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям,
которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки.
Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие
технологические схемы.
5.2.3. Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны
таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность.
Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на
стадию очистки, следует удалять до ее достижения.
5.2.4. Стадии разделения и очистки подлежат аттестации
(валидации) в отношении эффективности и контролируются в соответствии
с результатами аттестации (валидации). Внутрипроизводственный контроль
может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок
обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например,
фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и
аттестации (валидации).
5.2.5. При необходимости в документации следует указывать
предельные значения температуры в ходе технологических процессов,
измеренной при внутрипроизводственном контроле.
5.2.6. Компьютерные системы, используемые для управления или
непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы
(валидированы).
5.2.7. Для непрерывного процесса следует документально определить
понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком
проведения анализа нерасфасованного газа.
5.2.8. В ходе процесса производства следует постоянно
контролировать качество газа и содержание в нем примесей.
5.2.9. Следует проводить микробиологический контроль воды,
используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет
контакт с медицинским газом.
5.2.10. Все операции по транспортированию сжиженных газов из
места первичного хранения, в т.ч. проведение контроля перед
транспортированием, должны выполняться в соответствии с инструкциями,
направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для
транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или
другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять
очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.
5.2.11. Вновь поступивший газ можно добавлять в резервуары, в
которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом
результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество
поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая
проба может быть отобрана из:
- поставленного газа перед добавлением или
- резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешения.
5.2.12. Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского
применения, следует определять как серию продукции, контролировать
согласно соответствующим требованиям и выдавать разрешение на их
наполнение.
5.3. Наполнение и маркировка
5.3.1. До проведения операций наполнения следует определить
показатели (параметры) серии продукции.
5.3.2. Баллоны (контейнеры) для медицинских газов должны
соответствовать установленным техническим требованиям. После
наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия.
Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется
устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.
5.3.3. Распределительный коллектор для наполнения медицинскими
газами и баллоны (контейнеры) должны быть предназначены для одного
определенного газа или смеси газов (3.2.2 данного Приложения). Следует
организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.
5.3.4. Очистку и продувку оборудования для наполнения и
трубопроводов следует проводить в соответствии с утвержденными
инструкциями. Эти операции имеют особое значение после технического
обслуживания системы или нарушения ее целостности. Перед выдачей
разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие
загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.
5.3.5. Визуальное обследование баллонов (контейнеров) на
производственном участке проводится в следующих случаях:
- при поступлении новых баллонов;
- до и после любого испытания гидростатическим давлением или
эквивалентного испытания.
После установки клапана его следует держать в закрытом положении
для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон
(контейнер).
5.3.6. Перед началом операции наполнения следует проводить:
- проверку остаточного давления (от 3 до 5 бар) для подтверждения
того, что баллон (контейнер) полностью не опорожнен;
- изъятие баллонов (контейнеров), в которых остаточное давление
не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих
установить, что эти баллоны (контейнеры) не содержат воду или другие
загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с
применением прошедших аттестацию (валидацию) методов или визуальный
контроль;
- контроль поврежденных баллонов (контейнеров), с которых должны
быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие
этикетки;
- визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона
(контейнера) на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов,
других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Следует
проводить надлежащим образом очистку, испытания и техническое
обслуживание баллонов (контейнеров);
- проверку каждого баллона (контейнера) или клапанного соединения
криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному
медицинскому газу;
- проверку "кода даты испытания" баллона (контейнера),
удостоверяющую, что было проведено испытание баллона (контейнера)
гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок
действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими
нормами;
- проверку наличия на каждом баллоне (контейнере) цветового кода
по соответствующему стандарту.
5.3.7. Следует тщательно выполнять подготовку баллонов
(контейнеров), возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск
загрязнения был минимальным. Для сжатых газов максимальное
теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар
должно составлять 500 объемных частей на миллион. Для других давлений
определяются эквивалентные значения.
Подготовка баллонов (контейнеров) выполняется следующим образом:
- из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем
откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150
мбар) или
- в каждом баллоне (контейнере) сбрасывается давление и
выполняется последующая продувка с использованием аттестованных
(валидированных) методов (частичное создание избыточного давления не
менее 7 бар с последующим сбросом).
Для баллонов (контейнеров), оборудованных клапанами остаточного
(положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до
давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ
оставшегося газа в каждом баллоне (контейнере).
5.3.8. Заполнение баллонов (контейнеров) следует проверять в
установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон
(контейнер) наполняется надлежащим образом, может служить ощущение
тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона (контейнера)
в ходе наполнения.
5.3.9. Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код.
Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока
годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
6. Контроль качества
6.1. Качество воды, используемой для проведения испытаний
гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере,
качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому
контролю.
6.2. Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого
медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его
спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на
соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными
для гарантии постоянного соблюдения этих требований.
6.3. На проведение наполнения нерасфасованного газа должно
выдаваться разрешение (5.2.12 данного Приложения).
6.4. Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый
коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого
наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность,
количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды,
при каждой смене баллонов (контейнеров) на коллекторе.
6.5. Если один медицинский газ наполняется в баллоны (контейнеры)
путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один
баллон (контейнер) при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть
проверен на подлинность и количественное содержание. Примером
непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной
смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и
одной серии газа в балк-форме.
6.6. Если медицинский газ готовится смешением в баллоне
(контейнере) двух или более различных газов из одного и того же
распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора
следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона
(контейнера) на подлинность и количественное содержание всех
компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и
правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны (контейнеры)
наполняются по отдельности, то каждый баллон (контейнер) следует
испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов
газовой смеси и, как минимум, один баллон (контейнер) из каждого
непрерывного цикла наполнения - на правильность соотношения газов в
смеси.
6.7. Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например,
смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ
наполняемой смеси.
6.8. Если баллон (контейнер) наполняется несколькими газами, то
процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в
каждом баллоне (контейнере) и полную гомогенность смеси.
6.9. Каждый наполненный баллон (контейнер) перед опломбированием
для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на
герметичность с использованием соответствующего метода. Следует также
проверять на герметичность баллоны (контейнеры), из которых отбирались
пробы для анализов.
6.10. Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для
поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать
на подлинность и проводить его количественный анализ.
6.11. Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их
наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно
заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что
компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический
паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды,
хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для
подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.
6.12. Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не
предусмотрено документацией.
7. Хранение и выпуск
7.1. Наполненные баллоны (контейнеры) должны содержаться на
карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск Уполномоченным
лицом.
7.2. Баллоны (контейнеры) с газом следует хранить в специально
отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур.
Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми, и в
них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов
(контейнеров) чистыми к моменту их использования.
7.3. Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение
баллонов (контейнеров) с различными газами, наполненных и пустых
баллонов (контейнеров), а также обеспечивать порядок оборота запасов
согласно очередности поступления продукции на склад ("первым поступил
- первым выдан").
7.4. Во время транспортирования газовые баллоны (контейнеры)
должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых
смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны
соблюдаться особые условия хранения и транспортирования.
Термины и определения
Баллон (cylinder): транспортируемый контейнер вместимостью не
более 150 л воды, находящийся под давлением (для целей данного
Приложения).
Примечание. В данном документе определение баллон подразумевает,
в соответствующем контексте, понятие связка баллонов (упаковка
баллонов).
Газ (gas): вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013
бар (101,325 кПа) и температуре 15 ёС находятся полностью в
газообразном состоянии или при 50 ёС давление паров превышает 3 бар
(300 кПа) (ISO 10286:1996 Gas cylinders - Terminology. Bilingual
edition).
Зона (area): часть помещения, специально выделенная для
производства медицинских газов.
Испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test):
испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с
требованиями национальных и международных норм для проверки того, что
баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления.
Клапан удержания остаточного давления (minimum pressure retention
valve): клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей
определенное давление (около 3 - 5 бар выше атмосферного давления) и
предотвращающей загрязнение клапана при использовании.
Контейнер (container): криогенный сосуд, цистерна, бак, баллон,
связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в
непосредственный контакт с медицинским газом.
Криогенный газ (cryogenic gas): газ, который при давлении 1,013
бар сжижается при температуре ниже минус 150 ёС.
Криогенный сосуд (cryogenic vessel): стационарный или переносной
термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения
сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в
газообразном или жидком состоянии (для целей данного Приложения).
Максимальный теоретический остаточный уровень примеси (maximum
theoretical residual impurity): примесь газа от возможного предыдущего
загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после
предварительной обработки.
Примечание. Вычисление максимального теоретического уровня
примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что
эти газы ведут себя как идеальные.
Медицинский газ (medicinal gas): любой газ или смесь газов,
предназначенные для введения больным в терапевтических,
диагностических или профилактических целях для оказания
фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные
средства.
Нерасфасованный газ (bulk gas): любой газ, предназначаемый для
медицинского использования, который прошел все технологические стадии,
за исключением стадии окончательной упаковки.
Обратный клапан (non-return valve): клапан, который позволяет
проходить потоку только в одном направлении.
Откачивать (evacuate): удалять остаточный газ из контейнера с
помощью вакуума.
Продувка (purge): операция по опорожнению и прочистке баллона:
- методом сброса и откачивания или
- методом сброса, частичного создания избыточного давления
рассматриваемым газом и его последующим сбросом.
Распределительный коллектор (manifold): оборудование или
устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или
наполнения одного или более контейнеров для газа.
Резервуар (tank): стационарный контейнер для хранения сжиженного
или криогенного газа.
Сброс (blowing down): сброс давления до атмосферного.
Связка баллонов (cylinder bundle): сборка жестко закрепленных в
каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному
коллектору, транспортируются и используются как один блок.
Сжатый газ (compressed gas): газ, который при наполнении под
давлением остается полностью газообразным при температуре минус 50 ёС
(ISO 10286).
Сжиженный газ (liquified gas): газ, который при наполнении под
давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при
температуре минус 50 ёС.
Установка разделения воздуха (air separation plant): установка
для отбора атмосферного воздуха и разделения его очисткой,
фильтрацией, сжатием, охлаждением, сжижением и дистилляцией на
газообразный кислород, азот и аргон.
Цистерна (tanker): передвижной контейнер для хранения сжиженного
или криогенного газа.
Приложение 7
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
Общие положения
Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную
природу, разнообразные характеристики и большое число активных
ингредиентов, содержащихся в малых количествах. В связи с этим при
производстве лекарственных средств из растительного сырья особую роль
играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
Помещения
Складские зоны
1. Исходное растительное сырье (т.е. необработанные растения)
следует хранить в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть
хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и
животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против
распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным
сырьем, а также против перекрестного загрязнения. Порядок размещения
упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
2. Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте
складских зон, в которых может образовываться пыль.
3. Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции
могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и
освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
Производственные зоны
4. При отборе проб, взвешивании, смешении и других
технологических операциях с растительным сырьем, сопровождающихся
пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию
чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление
пыли, выделение специальных помещений и т.п.).
Документация
Спецификации на исходные материалы
5. Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (4.11), в
спецификации на растительное сырье, используемое для производства
лекарственных средств, следует, по возможности, включать:
- наименование, принятое в ботанике, с указанием, при
необходимости, классификатора (например, "Классификатор растений и
животных" Карла Линнея);
- подробную информацию о происхождении растения (страна или
местность, при необходимости, культура, время и способ сбора,
использование пестицидов и др.);
- указание об использовании всего растения или только его части;
- данные о методе сушки, если приобретены высушенные растения;
- описание растения, а также данные его макро- и
микроскопического исследований;
- данные об испытаниях на подлинность, в т.ч. испытания на
подлинность для известных активных ингредиентов или маркеров; для
определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы
сравнения;
- по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих
установленной фармакологической активностью, или маркеров;
- методы определения содержания пестицидов и их допустимые
концентрации;
- испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т.ч.
афлатоксины и пест-инфестацины) и пределы допустимого загрязнения;
- испытания на содержание тяжелых металлов и других возможных
посторонних примесей;
- испытания на включение инородных материалов.
Любая обработка, направленная на уменьшение загрязнений грибами,
бактериями и пр., должна быть документально оформлена. Такая
документация должна включать в себя подробную информацию о процессе
обработки, проводимых испытаниях и пределах остаточного загрязнения.
Технологические инструкции
6. Технологические инструкции должны содержать описание различных
операций, проводимых с растительным сырьем (сушка, измельчение,
просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и
методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они
также должны содержать описание методов удаления посторонних
материалов (например, просеивание и пр.).
Инструкции по производству лекарственных средств из растительного
сырья должны включать в себя данные об их основе или растворителе,
времени и температуре экстракции, подробное описание всех стадий
концентрирования и используемых методов.
Отбор проб
7. Так как необработанное лекарственное сырье получают из
отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб следует
проводить с особой предосторожностью специально обученным персоналом.
Подлинность каждой серии должна подтверждаться отдельным документом.
Контроль качества
8. Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную
подготовку в области лекарственных средств из растительного сырья для
того, чтобы он мог проводить испытания поставляемого растительного
сырья на подлинность и наличие примесей, выявлять рост колоний грибов,
заражение паразитами, неоднородность и т.п.
9. Подлинность и качество лекарственных средств из растительного
сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной
документацией.
Приложение 8
ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Общие положения
Отбор проб является важной операцией, при которой берется только
малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии.
Нерепрезентативная проба не позволяет дать гарантированное заключение
о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из
основных компонентов системы обеспечения качества.
Примечание. Порядок отбора проб приведен в пунктах 6.11 - 6.14
настоящего стандарта. В настоящем Приложении приведены дополнительные
указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.
Персонал
1. Персонал, занятый отбором проб, должен проходить начальное и
систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы
обучения должны включать в себя:
- порядок отбора проб;
- письменные инструкции по отбору проб;
- методы и оборудование, используемые при отборе проб;
- методы предотвращения перекрестного загрязнения;
- меры предосторожности при работе с нестабильными и/или
стерильными веществами;
- важность учета внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
- необходимость протоколирования любых непредвиденных или
необычных обстоятельств.
Исходные материалы
2. Подлинность всей серии исходных материалов может быть
гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении
теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части
упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность
неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.
3. При аттестации такой методики следует учитывать:
- данные о производителе и поставщике, а также уровень выполнения
ими требований настоящего стандарта;
- систему обеспечения качества предприятия - производителя
исходных материалов;
- условия производства и контроля исходных материалов;
- характер и свойства исходных материалов, а также получаемой из
них продукции.
По этим данным можно аттестовать методику, допускающую отбор проб
не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих
условий:
- исходные материалы поступают от одного производителя или с
одного предприятия;
- исходные материалы поступают непосредственно от производителя
или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет
безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества
регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных
средств) или официально Уполномоченным лицом.
Такую методику нельзя аттестовать в следующих случаях:
- исходные материалы поступают от посредников и производитель
неизвестен или не прошел аудит;
- исходные материалы используются для производства парентеральной
продукции.
4. Качество серии исходных материалов может быть оценено путем
отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели
могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на
подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения
репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и
указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов,
которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с
учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.
Упаковочные материалы
5. При составлении плана отбора проб упаковочных материалов
необходимо принимать во внимание их количество, требуемое качество,
характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или
печатные упаковочные материалы), методы производства, а также
информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных
материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых
проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.
Приложение 9
ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ
Общие положения
В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует
принимать особые меры предосторожности ввиду их предрасположенности к
микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать
специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.
Помещения и оборудование
1. Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении
продукции рекомендуется использовать закрытые системы.
Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или
открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной
системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов
и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при
необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования
должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в
которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие
размножение микроорганизмов.
3. По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из
стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с
продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей
стали.
Производство
4. Следует задавать требования к химическому и
микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и
обеспечивать контроль выполнения этих требований. Во избежание риска
размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать
обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки
воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной
(валидированной) методике, гарантирующей полное удаление
дезинфицирующих веществ.
5. Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять
до их перемещения в емкости для хранения.
6. Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам,
чтобы гарантировать их поступление в нужное место.
7. В помещениях, где содержатся открытая продукция или чистые
упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих
выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из
картонных или деревянных поддонов).
8. Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность
(гомогенность) смесей, суспензий и т.п. Процесс перемешивания и
наполнения подлежит аттестации (валидации). Особое внимание необходимо
уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в
конце процесса наполнения.
9. Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания
производственных операций, необходимо установить максимально
допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.
Приложение 10
ПРОИЗВОДСТВО АЭРОЗОЛЕЙ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ
Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны,
снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает
характерными особенностями, и к нему предъявляются специальные
требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную
защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое
значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий - их
однородность.
Общие положения
1. Как правило, используются два метода производства и
наполнения:
a) двухступенчатый метод (наполнение под давлением).
Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой
температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента,
на нее надевается клапан и пропеллент с низкой точкой температуры
кипения вводится через отверстие клапана. Температура активного
ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет
испарения;
b) одноступенчатый метод (холодное наполнение).
Активный ингредиент вводится в смесь пропеллентов под высоким
давлением и/или при низкой температуре. Затем производится наполнение
упаковки в один прием.
Помещения и оборудование
2. Производство и наполнение рекомендуется проводить, по
возможности, в закрытых системах.
3. Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся
открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне D.
Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться
через воздушные шлюзы.
Производство и контроль качества
4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, чем
большинство устройств, используемых в фармацевтической промышленности.
Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль
дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым
к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита
системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.
5. Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные
пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы
с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить
дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.
6. Упаковки и клапаны должны проходить очистку в соответствии с
аттестованной (валидированной) методикой, учитывающей свойства
продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными
технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного
загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых
упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях
(например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо
принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию
наполнения очищенными или очищаться на линии непосредственно перед
наполнением.
7. Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке
наполнения в ходе всего процесса наполнения.
8. При использовании двухступенчатого метода для получения
заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на
обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен 100%-ный
контроль массы на каждом этапе.
9. Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие
утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не
допускать микробного загрязнения или остаточной влаги.
Приложение 11
СИСТЕМЫ С КОМПЬЮТЕРНЫМ УПРАВЛЕНИЕМ И КОНТРОЛЕМ
Основные положения
Внедрение систем с компьютерным управлением и контролем в
производстве лекарственных средств, в т.ч. хранение, распределение и
контроль качества, не должно приводить к нарушению принципов
настоящего стандарта. Замена ручных операций системами с компьютерным
управлением и контролем не должна приводить к ухудшению качества
продукции или нарушениям в системе обеспечения качества. Необходимо
учесть риск потери отдельных свойств предыдущего порядка работы,
связанный с уменьшением роли операторов.
Персонал
1. Важную роль играет тесное взаимодействие руководящих
работников и сотрудников, занятых с системами с компьютерным
управлением и контролем. Лица, занимающие ответственные должности,
должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий
с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить
достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже,
аттестации (валидации) и эксплуатации систем с компьютерным
управлением и контролем.
Аттестация
2. Объем необходимой аттестации зависит от назначения применяемой
системы, вида аттестации (перспективной или ретроспективной) и
введения в систему новых элементов. Аттестация должна рассматриваться
как неотъемлемая часть всего цикла жизни системы, включающего в себя
этапы разработки, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию,
документального оформления, функционирования, контроля и модернизации.
Требования к системе
3. Оборудование следует размещать в надлежащих условиях,
исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.
4. Следует разработать и регулярно обновлять детальное описание
системы (в т.ч. соответствующих схем). Это описание должно включать в
себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности,
область применения, характеристики использования компьютера и его
взаимодействие с другими системами и процессами.
5. Программное обеспечение является основой компьютерных систем.
Пользователь должен убедиться в соответствии программного обеспечения
требованиям системы качества.
6. Система с компьютерным управлением и контролем должна включать
в себя, по возможности, встроенные программы проверки правильности
ввода и обработки данных.
7. Перед началом работы необходимо провести тщательную проверку
системы с компьютерным управлением и контролем и убедиться в ее
соответствии заданным требованиям. При замене ручной системы на
систему с компьютерным управлением и контролем следует обеспечить их
параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как
часть процедуры контроля и аттестации.
8. Ввод данных и их корректировка могут выполняться только
сотрудниками, имеющими для этого доступ. Для предотвращения
несанкционированного ввода данных следует использовать специальные
ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. ограничители
доступа к компьютерным терминалам. Должна существовать процедура
выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных,
в т.ч. периодическая смена личных паролей. По возможности следует
применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные
попытки входа в систему.
9. При ручном вводе критических данных (например, массы или
номера серии ингредиента при взвешивании) необходимо дополнительно
проверить правильность ввода данных. Эта проверка может быть проведена
другим оператором или аттестованными электронными средствами.
10. Система должна регистрировать имена операторов, вводящих или
подтверждающих ввод критических данных. Допуск к исправлению введенных
данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого
изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и
должно протоколироваться с указанием причины изменений. Необходимо
рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола
всех операций по вводу и исправлению данных.
11. Изменения в системе или в программном обеспечении должны
проводиться в соответствии с определенной процедурой, включающей в
себя действия по аттестации, проверке, согласованию и окончательному
внесению изменений. Изменения должны вноситься только по согласованию
с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться
документально. Все существенные изменения подлежат аттестации.
12. Для проведения аудита качества необходима возможность
получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном
виде.
13. Данные должны быть защищены физическими или электронными
методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии
с 4.9 настоящего стандарта. Необходимо проверять надежность и точность
данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в
компьютерное оборудование или программное обеспечение, упомянутые
проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом
применяемых носителей информации.
14. Данные должны быть защищены путем их регулярного копирования.
Копии следует хранить в течение установленного периода времени в
изолированном и безопасном помещении.
15. На случай отказов в системе с компьютерным управлением и
контролем должно быть предусмотрено необходимое резервное
оборудование. Время приведения резервного оборудования в действие
определяется допустимым интервалом в работе системы. Например,
информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как
можно быстрее.
16. Следует разработать и аттестовать порядок действия на случай
остановки или неисправности системы. Все неисправности и меры по их
устранению должны быть оформлены документально.
17. Порядок ведения документации, анализа ошибок и корректирующих
действий должен быть определен специальной инструкцией.
18. При обслуживании компьютерного оборудования другой
организацией необходимо заключить с ней официальный договор, в котором
следует четко определить ответственность этой организации (раздел 7
настоящего стандарта).
19. В случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с
использованием системы с компьютерным управлением и контролем, эта
система должна предусматривать допуск к выпуску серии продукции только
Уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию.
Приложение 12
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Примечание. Производитель продукции, для которой ионизирующее
облучение является составной частью технологического процесса, должен
также руководствоваться нормативными документами, регламентирующими
использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных
средств.
Введение
Ионизирующее излучение может использоваться в производственном
процессе для снижения степени биозагрязнения, стерилизации исходных
материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови
и других целей.
Существует два вида радиационных установок: с радионуклидными
источниками гамма-излучения и с ускорителями электронов высокой
энергии.
Гамма-установки
Возможны два режима обработки:
а) порционный: продукция размещается в фиксированном положении
вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена во
время облучения;
б) непрерывный: автоматизированная транспортная система
доставляет продукцию в камеру для облучения, перемещает ее с заданной
скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.
Радиационные установки с ускорителями электронов
Продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком
электронов высокой энергии, который сканируют в обоих направлениях
перпендикулярно к перемещению продукции.
Ответственность
1. Радиационную обработку продукции может проводить
непосредственно ее производитель или по контракту фирма, имеющая в
распоряжении радиационную установку. При этом они должны иметь
разрешения, оформленные в установленном порядке.
2. Производитель фармацевтической продукции несет ответственность
за качество продукции, в т.ч. за результаты воздействия ионизирующего
излучения. Фирма, проводящая радиационную обработку, несет
ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу,
определенную производителем (в т.ч. упаковка с продукцией, самая
удаленная от источника излучения).
3. Требуемая поглощенная доза с указанием установленных пределов
должна быть указана в технической документации на продукцию.
Дозиметрия
4. Дозиметрия - измерение поглощенной дозы ионизирующего
излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и
правильное использование техники важны для аттестации (валидации),
наладки и контроля процесса.
5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть
прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов.
Установленную периодичность калибровки следует строго соблюдать.
6. Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после
облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен
использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов
они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
7. В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо
учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности,
температуры, периода времени между облучением и измерением, а также
мощности поглощенной дозы.
8. Приборы, используемые для измерения изменения поглощения
дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров,
необходимо калибровать. Периодичность калибровки зависит от
назначения, стабильности и способа применения.
Аттестация (валидация) процесса
9. Аттестация (валидация) - действие, доказывающее, что процесс,
т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает
ожидаемых результатов. Требования к аттестации (валидации) приведены в
ГОСТ Р ИСО 11137-2000 "Стерилизация медицинских изделий.
Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов
на продукции" и других нормативных документах.
10. Аттестация (валидация) должна включать в себя составление
карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы
внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной
конфигурации упаковки продукции.
11. Спецификации на процесс облучения должны включать в себя:
a) описание упаковки продукции;
b) конфигурацию(и) укладки продукции внутри контейнера. Если в
контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить
особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой
плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый
способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в
технической документации и аттестован (валидирован);
c) конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника
(порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для
облучения (непрерывный режим);
d) верхний и нижний пределы допускаемых значений поглощенной дозы
в продукции (и соответствующие показания дозиметров);
e) верхний и нижний пределы значений поглощенной дозы в продукции
по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для
контроля этих значений;
f) другие параметры процесса, в т.ч. мощность поглощенной дозы,
максимальное время облучения, количество циклов облучения и т.д.
Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в
контракт должны быть включены, как минимум, перечисления "d" и "е".
Аттестация установки
Общие положения
12. Аттестация заключается в экспериментальном получении и
документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка
способна в течение длительного времени функционировать в установленных
пределах согласно документации на процесс. Согласно данному Приложению
установленные пределы - максимальное и минимальное допускаемые
значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого
контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к
выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях
не должны происходить без ведома оператора.
13. Аттестация должна включать в себя:
a) основные параметры установки;
b) карту дозного поля;
c) документирование;
d) требования к повторному вводу в эксплуатацию.
Гамма-установки
14. Основные параметры
Поглощенная доза в продукции зависит от следующих основных
факторов:
a) активности и геометрии источника излучения;
b) расстояния от источника до контейнера;
c) продолжительности облучения, контролируемой таймером или
скоростью движения конвейера;
d) состава и плотности материала, а также наличия другой
продукции между источником и рассматриваемой частью контейнера.
15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по
которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от
конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества
циклов облучения.
16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или
при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме
облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции
основным параметром установки, контролируемым оператором, является
скорость конвейера или время, установленное на таймере.
Карта дозного поля
17. При определении карты дозного поля камера для облучения
должна быть заполнена контейнерами с муляжами продукции или образцами
продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не
менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными
контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена
неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве
контейнеров.
18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого
контейнера. Например, для контейнеров размером 1,0 x 1,0 x 0,5 м
подходит расположение дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20
см, с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны
с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то
часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и
помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.
19. В результате этой процедуры должны быть определены
|