соответствии с письменной методикой.
11.2. Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС
11.20. Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного
продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены
необходимые лабораторные испытания.
11.21. Для каждой АФС определяется состав примесей
(идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной
серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого
технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их
идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры,
позволяющие их идентифицировать (например, время удерживания),
диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию
(неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно
зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС,
получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение
состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым
биотехнологическим путем, содержатся в соответствующей нормативной
документации.
11.22. Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие
изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или
технологическом процессе, состав примесей периодически следует
сравнивать с составом примесей, указанным в регистрационном досье, или
с данными, полученными ранее.
11.23. Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии
промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными
требованиями.
11.3. Аттестация (валидация)
аналитических методик (см. раздел 12)
11.4. Аналитические паспорта
11.40. На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен
выдаваться подлинный аналитический паспорт.
11.41. Аналитический паспорт должен содержать информацию о
наименовании промежуточного продукта или АФС, в т.ч. о его чистоте,
номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с
установленным сроком годности последний должен быть указан на
маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных продуктов или
АФС с датой повторного контроля эта дата также должна быть указана на
маркировке и/или в аналитическом паспорте.
11.42. В аналитическом паспорте должны быть перечислены все
испытания, выполненные в соответствии с нормативными документами или
требованиями заказчика, в т.ч. критерии приемлемости и полученные
количественные результаты (при их наличии).
11.43. В аналитическом паспорте должна быть дата и подпись
ответственного лица отдела контроля качества, а также название, адрес
и телефон первичного производителя. Если анализ был проведен вторичным
упаковщиком или производителем, аналитический паспорт должен содержать
название, адрес, телефон вторичного упаковщика/производителя и ссылку
на название первичного производителя.
11.44. Новые аналитические паспорта, выпускаемые вторичными
упаковщиками/производителями, поставщиками или лицами, действующими от
их имени, должны содержать название, адрес и телефон лаборатории,
проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны название,
адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию
продукции с приложением его копии.
11.5. Контроль стабильности АФС
11.50. Следует разработать и документально оформить программу
непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны
использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре
срока годности или срока проведения повторного контроля.
11.51. Методики испытаний на стабильность должны быть
аттестованы.
11.52. Пробы для контроля стабильности следует хранить в
упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС,
поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для
контроля стабильности могут упаковываться в мешки из того же
материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и сделанные из
похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в
реализацию.
11.53. Для подтверждения даты проведения повторного контроля или
срока годности этой продукции первые три реализуемые серии продукции,
как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты
предыдущих испытаний показывают, что эта АФС сохранится стабильной еще
не менее двух лет, разрешается использовать менее трех серий.
11.54. В программу контроля стабильности ежегодно должна
включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за
исключением случаев, когда в этот год она не производилась).
11.55. Для АФС с коротким сроком годности испытания следует
проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и
других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность
следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и
затем с интервалом в 3 мес. При наличии данных, подтверждающих
сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об
увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний
через 9 мес.).
11.56. Условия хранения при проведении испытаний на стабильность
должны, по возможности, соответствовать требованиям нормативной
документации к проведению этих испытаний.
11.6. Срок годности и дата повторного контроля
11.60. Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за
пределы зоны действия системы управления качеством производителя и на
него установлен срок годности или дата повторного контроля, то следует
иметь данные по стабильности этого материала (например, опубликованную
информацию, результаты испытаний).
11.61. Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть
основаны на анализе данных, полученных при испытаниях на стабильность.
Обычно для АФС используется дата повторного контроля, а не дата срока
годности.
11.62. Определение предварительного срока годности или даты
повторного контроля АФС может основываться на данных опытных серий в
следующих случаях:
1) при производстве опытных серий использовались методы,
моделирующие технологический процесс при промышленном производстве;
2) качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет
производиться в промышленном масштабе.
11.63. Для проведения повторного контроля должен быть взят
образец, репрезентативный для этой серии.
11.7. Архивные образцы
11.70. Упаковка и хранение архивных образцов предназначены для
возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения
испытаний этих образцов на стабильность.
11.71. Маркированные архивные образцы из каждой серии АФС следует
сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной
серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты
реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для
АФС с датой повторного контроля аналогичные архивные образцы следует
хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью
реализована производителем.
11.72. Архивные образцы должны храниться в такой же или в
эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более
защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция.
Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не
менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи
либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух
полных анализов согласно спецификации.
12. Аттестация (валидация)
12.1. Политика проведения аттестации (валидации)
12.10. Общая политика предприятия, цели и подход к процессам
аттестации, в т.ч. к аттестации технологических процессов, методов
очистки, аналитических методов, методик проведения
внутрипроизводственного контроля, систем с компьютерным управлением и
контролем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение,
согласование и оформление каждой стадии аттестации (валидации), должны
быть оформлены в письменном виде.
12.11. Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся
данным) должны быть определены критические параметры (характеристики)
и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К
таким параметрам относятся:
- критические характеристики, которые должны быть указаны для
данного продукта (АФС);
- технологические параметры, которые могут повлиять на
критические характеристики качества АФС;
- пределы изменения каждого критического параметра процесса,
которые будут использоваться в ходе текущего производственного
контроля.
12.12. Операции, которые считаются критическими для качества и
чистоты АФС, подлежат аттестации.
12.2. Документация по аттестации (валидации)
12.20. Для каждого процесса, подлежащего аттестации, следует
разработать методику проведения аттестации, согласованную службой
качества и другими отделами, имеющими к ней отношение.
12.21. Методика аттестации определяет критические операции
(стадии) технологического процесса и критерии приемлемости, а также
виды аттестации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и
количество производственных циклов, необходимых для проведения
аттестации.
12.22. Отчет о проведении аттестации должен содержать ссылку на
методику аттестации (с указанием всех замеченных отклонений) и выводы
с рекомендациями по устранению недостатков.
12.23. Любые отклонения от методики аттестации должны быть
оформлены в письменном виде и утверждены.
12.3. Этапы аттестации (валидации)
12.30. До проведения работ по аттестации процессов следует
выполнить аттестацию критического оборудования и вспомогательных
систем в необходимом объеме. Как правило, такая аттестация проводится
в несколько этапов:
- аттестация проекта (DQ; design qualification) - документальное
подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения,
оборудование или вспомогательные системы) соответствует заданию на
проектирование и действующим нормам;
- аттестация установленного оборудования (IQ; installation
qualification) - документальное подтверждение того, что установленное
или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы
соответствуют утвержденному проекту, заданию на проектирование и
действующим нормам;
- аттестация функционирующего оборудования (OQ; operational
qualification) - документальное подтверждение того, что установленное
или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы
функционируют надлежащим образом в требуемом режиме;
- аттестация в эксплуатации (PQ; performance qualification) -
документальное подтверждение того, что оборудование, помещения и
вспомогательные системы могут работать совместно с нужной
эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными
требованиями и характеристиками технологического процесса.
12.4. Аттестация (валидация) процесса
12.40. Аттестация (валидация) процесса - документальное
подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных
параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство
промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным
требованиям и показателям качества.
12.41. Из трех видов аттестации (валидации) предпочтительным
является перспективная аттестация (валидация).
12.42. Перспективная аттестация (валидация) применяется для всех
процессов производства АФС, определенных в пункте 12.12. Перспективная
аттестация (валидация), используемая для процесса производства АФС,
должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного
средства, произведенного из этого АФС.
12.43. Текущая аттестация (валидация) может проводиться при
отсутствии данных о повторных технологических циклах. Это может быть
обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС,
нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с
использованием аттестованного (валидированного) процесса, в который
были внесены изменения. До завершения текущей аттестации (валидации)
серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых
лекарственных средств для их реализации на рынке на основании
тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий
АФС.
12.44. Ретроспективная аттестация (валидация) применяется как
исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали
значительных изменений для качества АФС, из-за изменений в сырье,
оборудовании, системах, устройствах или в данном технологическом
процессе. Этот вид аттестации (валидации) может использоваться, если:
1) определены критические характеристики качества и критические
параметры процесса;
2) установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии
приемлемости и контроля;
3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве
продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами
оборудования;
4) установлен состав примесей для существующих АФС.
12.45. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной
аттестации (валидации), должны являться репрезентативной выборкой всех
серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий,
которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий
должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При
проведении ретроспективной аттестации (валидации) можно использовать
архивные образцы.
12.5. Программа аттестации (валидации) процесса
12.50. Число производственных циклов для проведения аттестации
(валидации) зависит от сложности процесса или характера изменения
параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей аттестации
(валидации) следует использовать не менее трех последовательно
произведенных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть
случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут
потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные
или длительные процессы производства АФС). При ретроспективной
валидации для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10
- 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это
число может быть уменьшено.
12.51. В ходе аттестации (валидации) процесса следует
контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не
связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок
использования оборудования), можно не включать в процесс аттестации
(валидации).
12.52. Аттестация (валидация) процесса должна подтвердить, что
установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах.
Состав примесей (качественный и количественный) должен быть сравним
или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным; или,
где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при
разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях
продукции, предназначенных для проведения клинических или
токсикологических исследований.
12.6. Периодическая оценка аттестованных
(валидированных) систем и процессов
12.60. Системы и процессы следует периодически оценивать для
подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном
(валидированном) режиме. Повторная аттестация (валидация) не
требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких
существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что
эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии
с установленными требованиями.
12.7. Аттестация (валидация) методов очистки
12.70. Как правило, следует проводить аттестацию (валидацию)
методов очистки. Обычно аттестация (валидация) методов очистки
проводится для случаев, когда загрязнение или перенос материалов
представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних
стадиях производства может оказаться ненужной аттестация (валидация)
методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими
операциями очистки.
12.71. Аттестация (валидация) методов очистки должна отражать
фактический характер использования оборудования. Если на одном и том
же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты
и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то
для аттестации (валидации) очистки может быть выбран репрезентативный
образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть
основан на свойствах растворимости вещества и трудности для его
очистки, а также на расчете допустимых пределов остатков на основе его
активности, токсичности и стабильности.
12.72. Методика аттестации (валидации) очистки должна содержать
характеристику оборудования, подлежащего очистке, порядок очистки,
перечень материалов, допустимые пределы чистоты, параметры, которые
следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В методике
также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и
маркировки.
12.73. Для определения растворимых и нерастворимых остатков при
отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков,
смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию).
Используемые методы отбора проб должны позволять проводить
количественное определение остатков на поверхности оборудования после
его очистки. Отбор проб взятием мазков может быть не всегда применим,
если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за
особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса
(например, внутренние поверхности шлангов, труб, сосудов, реакторов с
маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а
также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с
измельчителями и псевдоожижителями).
12.74. Следует использовать аттестованные (валидированные)
аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для
определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого
метода следует определить его воспроизводимость. Предельно допустимые
количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными
и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно
допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной
известной фармакологической, токсикологической или физиологической
активности АФС или ее наиболее опасного компонента.
12.75. Для процессов, в которых существует ограничение на общее
микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других
процессов, в которых такое загрязнение может представлять опасность
(например, при производстве нестерильных АФС, используемых в
производстве стерильных препаратов), аттестация (валидация) очистки
(дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня
загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.
12.76. После проведения аттестации (валидации) методы очистки
должны контролироваться с определенной периодичностью для
подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании
в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать
аналитическими методами, а там, где это допускается, - с помощью
визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие
скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться
необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.
12.8. Аттестация (валидация) аналитических методов
12.80. Следует предусматривать аттестацию (валидацию)
аналитических методов, за исключением фармакопейных или других
утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и
оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического
метода.
12.81. При аттестации (валидации) методов следует проверять
характеристики, включенные в Руководство ICH по валидации
аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации
(валидации) аналитических методов, должен соответствовать целям
анализа и стадии процесса производства АФС.
12.82. Перед началом аттестации (валидации) аналитических методов
следует провести аттестацию (валидацию) соответствующего
аналитического оборудования.
12.83. Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный
(валидированный) аналитический метод, следует сохранять. В протоколах
должны быть указаны причина, из-за которой было сделано изменение, и
данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов,
полученных после внесения этого изменения, соответствуют
характеристикам аттестованного метода.
13. Контроль изменений
13.10. На предприятии должна быть введена и документально
оформлена система контроля изменений, способных повлиять на
производство и качество промежуточных продуктов и АФС.
13.11. Документальное оформление, рассмотрение и утверждение
изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях,
вспомогательных системах, оборудовании (в т.ч. в компьютерном
оборудовании), технологических стадиях, печатных и упаковочных
материалах и компьютерных программах должны выполняться по
утвержденным инструкциям.
13.12. Все предложения по изменениям, касающимся соблюдения
требований настоящего стандарта, должны быть подготовлены, рассмотрены
и согласованы соответствующими подразделениями и отделом(ами) службы
качества.
13.13. Следует оценивать возможное влияние предложенных изменений
на качество промежуточных продуктов и АФС. При этом может проводиться
классификация изменений для определения объема работ при аттестации.
Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и
существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые
эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и
обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные
(валидационные) исследования необходимы для подтверждения возможности
изменений в аттестованном (валидированном) процессе.
13.14. При внесении изменений следует принять меры по пересмотру
всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.
13.15. После внесения изменений следует оценить качество первых
серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.
13.16. Следует оценить возможность влияния критических изменений
на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При
необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных
по модифицированному процессу, могут быть включены в программу
ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного
контроля стабильности.
13.17. Все производители готовых лекарственных средств, которым
поставляются АФС, должны быть извещены об изменениях, прошедших в
установленных методах производства и контроля качества, способных
оказать влияние на качество АФС.
14. Отклонение и переработка материалов
14.1. Отклонение
14.10. Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и
АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на
карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть
вновь направлены в производство или на переработку в приведенном ниже
порядке. Окончательное размещение об использовании (утилизации)
отклоненных материалов должно быть оформлено документально.
14.2. Повторная обработка
14.20. Как правило, допускается повторное направление
промежуточных продуктов и АФС (в т.ч. материалов, не удовлетворяющих
требованиям спецификации) в производство и их повторная обработка
путем повторения стадии кристаллизации или других физических или
химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация,
хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс.
Однако в том случае, если такие операции выполняются при производстве
большинства серий, они должны быть включены в производство в качестве
отдельной стадии принятого технологического процесса.
14.21. Продолжение технологической стадии после того, как
внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не
завершена, рассматривается как часть процесса и не считается повторной
обработкой.
14.22. Введение непрореагировавшего материала снова в процесс и
повторение химической реакции считаются повторной обработкой, если
такая операция не является частью технологического процесса. Такой
повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка,
гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится
вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при
дальнейшем протекании реакции.
14.3. Переработка
14.30. Перед принятием решения о переработке серии, не
соответствующей установленным требованиям, следует провести
расследование причин такого несоответствия.
14.31. Для серий продукции, полученных в результате переработки,
следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, -
испытания на стабильность с документальным оформлением для
подтверждения соответствия ее качества качеству продукции,
произведенной по базовой технологии. Для методик переработки может
использоваться подход текущей аттестации (валидации). Это позволяет
отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается
единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о
ее производстве.
14.32. Следует разработать методики сравнения состава примесей в
каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях
продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания
характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного
набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.
14.4. Регенерация материалов и растворителей
14.40. Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов
или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии
утвержденных методик регенерации и соответствия качества
регенерированных материалов установленным требованиям.
14.41. Допускается регенерация и повторное использование
растворителей в том или другом процессе при условии контроля процессов
их регенерации и подтверждения соответствия растворителей
установленным требованиям до их повторного использования или смешения
с другими материалами.
14.42. Допускается смешение свежеприготовленных и
регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была
показана их пригодность во всех технологических процессах, в которых
они могут использоваться.
14.43. Использование регенерированных растворителей, маточных
растворов и других регенерированных материалов должно оформляться
документально.
14.5. Возврат
14.50. Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь
соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.
14.51. Если условия, в которых хранились или транспортировались
возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в ходе их возврата,
или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих
материалов, возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть
переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном
порядке.
14.52. Следует хранить протоколы о всех возвращенных
промежуточных продуктах или АФС. Протокол каждого возврата должен
содержать:
- наименование и адрес грузополучателя;
- наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и
возвращенное количество;
- причину возврата;
- указание на использование или уничтожение возвращенного
промежуточного продукта или АФС.
15. Рекламации и отзывы
15.10. Все рекламации по качеству, полученные в устной или
письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться согласно
письменной инструкции.
15.11. Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:
- имя и адрес лица, предъявившего рекламацию;
- имя, должность и телефон лица, принявшего эту рекламацию;
- суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);
- дату поступления рекламации;
- первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и
даты);
- дальнейшие действия;
- ответ на рекламацию (с датой отправки ответа);
- окончательное решение по серии или партии промежуточного
материала или АФС.
15.12. Для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по
данному продукту с точки зрения принятия дополнительных и немедленных
мер по их исправлению протоколы рекламаций должны сохраняться.
15.13. Следует разработать и оформить в письменном виде
инструкции, определяющие условия, при которых следует принимать
решение об отзыве промежуточного продукта или АФС.
15.14. В инструкции по отзыву продукции должны быть определены
лица, участвующие в анализе поступившей информации; процедуры начала
отзыва продукции; круг лиц, которых следует проинформировать об
отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.
15.15. В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни
населения следует проинформировать местные, национальные и/или
международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о
содействии.
16. Работа по контракту (в т.ч. проведение анализов)
16.10. Все производители, работающие по контракту (в т.ч.
лаборатории), должны выполнять требования настоящего стандарта. Особое
внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного
загрязнения и обеспечению прослеживаемости.
16.11. Заказчик должен оценить способность подрядчика
осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с
требованиями настоящего стандарта.
16.12. Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение
требований настоящего стандарта, в т.ч. за меры по обеспечению
качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними.
16.13. Договор должен позволять заказчику проводить аудит
производства подрядчика на его соответствие настоящему стандарту.
16.14. Если разрешен субподряд, то подрядчик не должен передавать
третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без
согласования с ним.
16.15. Производственные и лабораторные протоколы должны храниться
в местах осуществления этого вида деятельности и быть легко
доступными.
16.16. Не допускается внесение изменений в технологический
процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др.,
относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком.
17. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка
17.1. Область применения
17.10. Этот раздел относится к любым действиям (за исключением
производства), связанным с реализацией, хранением, переупаковкой и
перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.
17.11. Все лица и организации, связанные с реализацией,
хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или
АФС, должны соблюдать требования настоящего стандарта и, в частности,
данного Руководства.
17.2. Прослеживаемость реализуемых
промежуточных продуктов или АФС
17.20. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке
необходимо обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых
промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить
следующие документы:
- реквизиты исходного производителя;
- адрес исходного производителя;
- заказы (договоры) на поставку;
- накладные (транспортные документы);
- документы о получении грузов;
- наименование или обозначение промежуточных продуктов или АФС;
- номер серии производителя;
- документацию на транспортирование и реализацию;
- все подлинные аналитические паспорта, в т.ч. паспорта исходного
производителя;
- дату повторного контроля или срок годности.
17.3. Управление качеством
17.30. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка
промежуточных продуктов или АФС должны выполняться в соответствии с
документально оформленной системой управления качеством (подраздел 3.2
настоящего стандарта).
17.4. Переупаковка, перемаркировка и обращение
с промежуточными продуктами или АФС
17.40. Во избежание перепутывания и потери качества и чистоты
промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и
обращение с промежуточными продуктами или АФС и их контроль должны
выполняться согласно требованиям данного Руководства.
17.41. Во избежание прямого и перекрестного загрязнения их
переупаковка должна проводиться при требуемых условиях окружающей
среды.
17.5. Стабильность
17.50. Для подтверждения установленных сроков годности или даты
повторного контроля исследования по стабильности должны проводиться в
случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковываются в
упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.
17.6. Передача информации
17.60. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке
промежуточных продуктов или АФС следует передавать заказчикам всю
информацию, получаемую от производителя АФС или промежуточных
продуктов, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных
органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.
17.61. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке
промежуточных продуктов или АФС следует предоставлять потребителю
наименование исходного производителя АФС или промежуточных продуктов и
номера поставляемых серий продукции.
17.62. По требованию уполномоченного органа должна
предоставляться информация об исходном производителе промежуточных
продуктов или АФС. Исходный производитель может иметь контакт с
уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей.
17.63. Следует соблюдать специальные требования к аналитическим
паспортам, приведенные в подразделе 11.4.
17.7. Работа с рекламациями и отзывами
17.70. Все лица и организации, связанные с реализацией,
хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или
АФС, должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в
соответствии с разделом 15 настоящего Руководства.
17.71. При необходимости эти лица и организации вместе с
производителем АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть
рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых
могут участвовать другие потребители (заказчики), получавшие этот АФС
или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все
заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть
проведено расследование случая рекламации или отзыва, результаты
которого оформляются документально.
17.72. Если рекламация касается производителя АФС или
промежуточного продукта, протокол расследования должен содержать любые
данные, полученные от этого производителя АФС или промежуточного
продукта (в т.ч. дату и необходимую информацию).
17.8. Работа с возвратами
17.80. Работа с возвратом продукции должна проводиться в
соответствии с пунктом 14.52 настоящего Руководства. Все лица и
организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и
перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести
документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.
18. АФС, производимые путем культивирования
клеток (ферментации)
18.1. Общие положения
18.10. В настоящем разделе приведены специальные правила
производства и контроля качества АФС или промежуточных продуктов путем
культивирования (ферментации) клеток с использованием природных или
рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере отражены в
предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания
данного документа. Все требования, упомянутые в настоящем стандарте,
остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы
ферментации для "классических" процессов получения низкомолекулярных
соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные
организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при
этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это
имеет значение, в данном разделе указывается на эти различия. В целом
уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для
производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем
контроль над классическими процессами ферментации.
18.11. Термин "биотехнологический процесс" относится к
использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были
получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК,
гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные
биотехнологическими методами, обычно представляют собой
высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для
которых в этом разделе приведены специфические требования. С
использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также
произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например
антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за
такими АФС соответствует правилам, применяемым для классической
ферментации.
18.12. Термин "классическая ферментация" относится к процессам,
использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в
природе или модифицированные традиционными методами (радиацией,
химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом "классической
ферментации", обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими
как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
18.13. Получение АФС и промежуточных продуктов из культуры клеток
или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы,
как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых
организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и
дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация),
которые являются частью технологического процесса. Используемые
исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут
обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от
природы, метода приготовления и целей использования АФС или
промежуточного продукта на определенных стадиях производства может
потребоваться контроль микробного, вирусного загрязнения и/или уровня
эндотоксинов в такой продукции.
18.14. Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на
всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль.
Так как это Руководство начинается со стадии культивирования клеток
(ферментации), предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток)
должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного
контроля. Настоящее Руководство охватывает процесс культивирования
(ферментации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает
емкость с культурой клеток для использования в производстве.
18.15. Для сведения риска загрязнения к минимуму следует
использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей
среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения
контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий
производства (открытая, закрытая или замкнутая система).
18.16. В целом, технологический контроль должен учитывать:
- поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;
- правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;
- контроль критических рабочих параметров во время ферментации/
культивирования клеток;
- непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности
(для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности;
- методики сбора и очистки, при которых происходит удаление
клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с
одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения
(в частности, микробиологического характера) и потери качества;
- непрерывный контроль микробного загрязнения и, при
необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях
производства и
- вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в
соответствующей нормативной документации (Руководстве ICH Q5A
"Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного
заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток
человеческого и животного происхождения" (Quality of Biotechnological
Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived
from Cell Lines of Human or Animal Origin)).
18.17. Должно быть показано удаление остатков среды, белков
клетки-хозяина, других примесей и загрязнений, связанных с
технологическим процессом.
18.2. Поддержание банков клеток и ведение протоколов
18.20. Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами,
имеющими на это полномочия.
18.21. Банки клеток должны храниться в специально разработанных
условиях, обеспечивающих поддержание жизнеспособности и
предотвращающих загрязнение клеток.
18.22. Следует вести и сохранять протоколы использования образцов
из банков клеток и условия их хранения.
18.23. Банки клеток должны периодически проходить контроль
пригодности их использования.
18.24. Более подробная информация по содержанию банков клеток
изложена в соответствующей нормативной документации (Руководство ICH
Q5A "Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика
клеточных субстратов, используемых для производства
биотехнологических/биологических продуктов" (Quality of
Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell
Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological
Products).
18.3. Культивирование клеток (ферментация)
18.30. Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех
случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер
и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий
перенос или добавки (среды, буфер) производятся в открытых сосудах,
для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться
соответствующие методики и контроль.
18.31. Если микробное загрязнение может оказать влияние на
качество АФС, манипуляции с использованием открытых сосудов следует
проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих
контроль условий окружающей среды.
18.32. При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в
специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
18.33. Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих
параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания,
добавления газов, давления), который позволяет гарантировать
соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также
постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для
большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости
от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае
классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать
(например, жизнеспособность клеток).
18.34. Оборудование, используемое для культивирования клеток,
после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано.
Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено,
дезинфицировано или стерилизовано.
18.35. Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество
АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.
18.36. Методики обнаружения загрязнения и принятия
соответствующих мер должны быть оформлены документально. К ним
относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию,
методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние
готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы,
обнаруженные в ходе процесса ферментации, должны быть
идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть
оценено. При решении вопроса о судьбе произведенной продукции
результаты таких оценок должны приниматься во внимание.
18.37. Протоколы о случаях загрязнения следует хранить.
18.38. После очистки универсального оборудования между циклами
производства различной продукции может потребоваться проведение
дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных
загрязнений.
18.4. Сбор, выделение и очистка
18.40. Операции по сбору материала (удаление клеток или клеточных
компонентов или сбор клеточных компонентов после разрушения клеток)
должны проводиться на оборудовании и в зонах, проект (конструкция)
которых должен предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.
18.41. Следует разработать методики сбора и очистки, приводящие к
удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и
компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на
деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход
промежуточного продукта и АФС надлежащего качества.
18.42. После использования оборудование должно быть очищено и
дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких
последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной
очистки оборудования допускается только в том случае, если это не
оказывает влияния на их качество.
18.43. При использовании открытых систем очистка должна
проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.
18.44. Если оборудование используется для производства нескольких
видов продукции, могут применяться дополнительные виды контроля, такие
как использование специальных хроматографических смол или проведение
дополнительных испытаний.
18.5. Удаление вирусов (стадии инактивации)
18.50. Более полная информация дана в Руководстве ICH Q5A
"Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного
заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток
человеческого и животного происхождения" (Quality of Biotechnological
Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived
from Cell Lines of Human or Animal Origin).
18.51. Стадии удаления и инактивации вирусов являются
критическими для некоторых технологических процессов и должны
проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации
(валидации).
18.52. Следует предусматривать меры предосторожности для
предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до
и после удаления (инактивации) вирусов. Открытая обработка должна
выполняться в зонах, отделенных от других технологических операций и
имеющих отдельную систему вентиляции.
18.53. Как правило, для различных стадий очистки не используется
одно и то же оборудование. Если оборудование используется для разных
стадий очистки, перед повторным использованием оно должно быть очищено
и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры,
предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через
оборудование или окружающую среду).
19. АФС, предназначенные для проведения
клинических исследований
19.1. Общие положения
19.10. При производстве новых АФС, используемых для проведения
клинических исследований при их разработке, могут применяться не все
виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного
Руководства. В настоящем разделе приведены специальные требования к
этим АФС.
19.11. Контроль при производстве АФС, предназначенных для
клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки
лекарственного средства, в состав которого она входит. Методы
производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно
гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по
мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении
лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям
исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает
стадии, на которой эта АФС производится для применения в лекарственном
препарате, предназначенном для проведения клинических исследований,
производители должны гарантировать, что производственные мощности,
соответствующие методы производства и контроля позволяют гарантировать
качество этой АФС.
19.2. Качество
19.20. К производству АФС, предназначенных для использования при
проведении клинических исследований, должны применяться требования
настоящего стандарта с надлежащей процедурой выдачи разрешения на
реализацию каждой серии.
19.21. Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой
серии АФС, предназначенной для использования в клинических
исследованиях, должен(ы) быть образован(ы) отдел(ы) контроля качества,
независимый(е) от производства.
19.22. Отдельные работы по проведению контроля, обычно
выполняемые отделом(ами) контроля качества, могут проводиться в других
подразделениях.
19.23. Мероприятия по контролю качества должны включать в себя
проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также
промежуточных продуктов и АФС.
19.24. Следует проводить оценку любых затруднений, связанных с
производством и качеством продукции.
19.25. Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях,
должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о
том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.
19.3. Оборудование
19.30. При проведении всех стадий клинических разработок (в т.ч.
при использовании опытных участков или лабораторий) для производства
АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях,
должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки
оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.
19.31. Методики по использованию оборудования должны
гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и
перекрестного загрязнения минимален.
19.4. Контроль исходных материалов
19.40. Исходные материалы, применяемые для производства АФС,
предназначенных для использования в клинических исследованиях, должны
оцениваться путем проведения испытаний или поступать с аналитическим
паспортом поставщика и проверяться на подлинность. Аналитический
паспорт поставщика достаточен для подтверждения качества материала,
представляющего опасность.
19.41. В некоторых случаях пригодность исходного материала перед
его использованием может быть обоснована не только результатами
аналитического контроля, но и путем проведения мелкомасштабных реакций
(например, проверкой пригодности).
19.5. Производство
19.50. Ход производства АФС, предназначенных для использования в
клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных
журналах, протоколах серии или другими средствами. Эти документы
должны включать в себя информацию об использовании технологических
материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных
наблюдениях.
19.51. Ожидаемые выходы продукции могут различаться более
значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции
процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости
проводить изучение различия выходов продукции.
19.6. Аттестация (валидация)
19.60. Как правило, не требуется проводить аттестацию (валидацию)
процесса производства АФС, предназначенных для использования в
клинических исследованиях, если производится одна серия АФС или из-за
изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС,
повторение серий является затруднительным или неточным. В этот период
разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки
(поверки) и аттестации оборудования.
19.61. Аттестацию (валидацию) процесса, в соответствии с разделом
12 настоящего Руководства, следует проводить для серий,
предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на
опытном или мелкомасштабном производстве.
19.7. Изменения
19.70. Изменения вносятся по мере приобретения новых знаний и
роста масштаба производства. Каждое изменение в технологии
производства, спецификациях или методиках испытаний должно быть
зарегистрировано установленным образом.
19.8. Лабораторный контроль
19.80. Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для
оценки качества серии АФС, предназначенной для клинических
исследований, не могут быть аттестованы (валидированы), они должны
быть научно обоснованы.
19.81. Следует иметь систему хранения архивных образцов всех
серий, обеспечивающую хранение каждого из архивных образцов в
достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного
периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения
клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное
средство.
19.82. Срок годности и дата повторного контроля, определенные в
подразделе 11.6 настоящего Руководства, применимы к существующим АФС,
предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для
новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований,
положения подраздела 11.6, как правило, применимы.
19.9. Документация
19.90. Система документации должна гарантировать, что информация,
полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для
использования в клинических исследованиях, оформляется документально
должным образом и доступна для использования.
19.91. Разработка и применение аналитических методов, которые
используются для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для
клинических исследований, должны быть оформлены документально.
19.92. Следует разработать и применять порядок хранения
протоколов производства и контроля качества и документации. Этот
порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение
установленного периода времени после получения разрешения на
реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на
новое лекарственное средство.
20. Термины и определения
Активная фармацевтическая субстанция (АФС) (active pharmaceutical
ingredient (API)): любое вещество или смесь веществ, предназначенные
для производства лекарственных средств, которые в производстве
лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого
лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления
фармакологической активности или другого прямого эффекта при
диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни
или для воздействия на структуру или функцию организма.
Аттестация (qualification): документальное подтверждение того,
что методика, процесс, оборудование, материал или система
соответствуют заданным требованиям и их использование дает ожидаемые
результаты.
Биологическая нагрузка (bioburden): уровень и тип (например,
патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут
присутствовать в исходных материалах, исходных материалах АФС,
промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не
рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают
установленные предельные значения или не происходит обнаружения
определенных патогенных микроорганизмов.
Валидация (validation): синоним термина "аттестация".
Внутрипроизводственный контроль (или технологический контроль)
(in process control (or process control)): контроль, выполняемый в
ходе технологического процесса с целью проверки соответствия
промежуточного продукта или АФС заданным требованиям, по результатам
которого могут корректироваться параметры технологического процесса.
Вспомогательные средства (process aids): материалы (за
исключением растворителей), используемые как добавки при производстве
промежуточного продукта или АФС, которые сами по себе не участвуют в
химической или биологической реакции (например, порошок для
фильтрования, активированный уголь и т.д.).
Выход, ожидаемый (yield, expected): количество или процент
теоретического выхода материала, ожидаемые на любой соответствующей
стадии производства, определяемые на основании данных, предварительно
полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных
или промышленных условиях.
Выход, теоретический (yield, theoretical): количество, которое
было бы получено на любой соответствующей стадии производства,
рассчитанное на основе количества используемого материала в
предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при
фактическом производстве.
Дата повторного контроля (retest date): дата прохождения
материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для
дальнейшего использования.
Загрязнение (contamination): нежелательное внесение примесей
химического или микробиологического происхождения или постороннего
материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе
производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или
транспортирования.
Инструкция, методика, процедура (procedure): документ, содержащий
указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке,
переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению
испытаний, эксплуатации оборудования), который прямо или косвенно
связан с производством промежуточного продукта или АФС.
Исходный материал АФС (API starting material): сырье,
промежуточный продукт или АФС, которые используются при производстве
АФС и внедряются в структуру АФС в качестве существенного элемента.
Исходный материал АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от
одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению),
или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для
производства АФС используются исходные материалы с конкретными
химическими свойствами и структурой.
Калибровка (поверка) (calibration): см. общие термины и
определения.
Карантин (quarantine): статус материалов, изолированных физически
или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или
отклонении.
Контроль качества (quality control (QC)): проведение проверок или
испытаний на соответствие требованиям спецификаций.
Критерии приемлемости (acceptance criteria): численные предельные
значения, диапазоны или другие критерии, применимые для приема
результатов испытаний.
Критический (critical): определение стадий технологического
процесса, технологических условий, требований при проведении
испытания, другого существенного параметра или пункта, который следует
контролировать в рамках предварительно установленных критериев для
гарантии соответствия АФС требованиям своей спецификации.
Лекарственная субстанция (drug substance): см. активную
фармацевтическую субстанцию.
Лекарственный (медицинский) препарат (drug (medicinal) product):
дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной
упаковке, предназначенной для продажи.
Материал (material): термин, используемый для определения сырья
(исходных материалов, реактивов, растворителей), технологических
добавок, промежуточных продуктов, АФС, упаковочных и печатных
материалов.
Маточный раствор (mother liquor): остаточная жидкость после
процессов кристаллизации и выделения.
Примечание. Маточный раствор может содержать непрореагировавшие
материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном
количестве, а также использоваться для дальнейшей обработки.
Методика аттестации (валидации) (validation protocol):
документально оформленный план, устанавливающий порядок аттестации
(валидации) и определяющий критерии приемлемости.
Например, методика аттестации (валидации) технологического
процесса, конкретно определяющая технологическое оборудование,
критические технологические параметры (рабочие диапазоны),
характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны
быть собраны, количество циклов аттестации (валидации) и приемлемые
результаты испытаний.
Номер партии (lot number): см. номер серии.
Номер серии (партии) (batch number or lot number): определенное
сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию продукции. По
номеру серии может быть прослежен ход производства и реализации этой
серии.
Обеспечение качества (quality assurance (QA)): общая совокупность
организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого
качества всех АФС и поддержания систем качества на должном уровне.
Отдел(ы) (служба) качества (quality unit(s)): организационное
подразделение, независимое от производства, которое несет
ответственность за обеспечение и контроль качества, представляющее
собой отдельные отделы контроля и обеспечения качества либо одно лицо
или группу, в зависимости от размера и структуры организации.
Отклонение (deviation): отступление от утвержденной инструкции
или установленного стандарта.
Партия (lot): см. серию.
Перекрестное загрязнение (cross-contamination): загрязнение
материала или продукта другим материалом или продуктом.
Переработка (reworking): обработка промежуточного продукта или
АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с
помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от
установленного технологического процесса, с целью получения
промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например,
перекристаллизация с другим растворителем).
Повторная обработка (reprocessing): повторное введение
промежуточного продукта или АФС (в т.ч. не удовлетворяющих требованиям
спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой
соответствующей стадии химической или физической обработки (например,
дистилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является
частью установленного технологического процесса. Продолжение
технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль
показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса
производства и не рассматривается как повторная обработка.
Подпись (согласование) (signature (signed)): см. согласование.
Подрядчик (contract manufacturer): производитель, выполняющий
некоторые производственные операции от имени первоначального
производителя.
Примесь (impurity): компонент, присутствующий в промежуточном
продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.
Производство (manufacture): операции и виды контроля, связанные с
закупкой исходных материалов, их приемкой, обработкой, упаковкой,
выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой АФС.
Промежуточный продукт (intermediate): материал, получаемый на
стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные
изменения или очистку до того, как он может считаться АФС.
Промежуточные продукты могут и не выделяться в качестве чистых
продуктов.
Примечание. Данное Руководство касается только промежуточных
продуктов, производимых со стадии, являющейся (по мнению компании)
началом производства АФС.
Растворитель (solvent): неорганическая или органическая жидкость,
используемая в качестве носителя для приготовления растворов или
суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.
Серия (партия) (batch or lot): определенное количество
материалов, произведенных в одном или нескольких технологических
процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных
пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться
к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер
серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции
либо по количеству продукции, производимой за установленный период
времени (для целей настоящего Приложения).
Система с компьютерным управлением и контролем (computerized
system): система, включающая в себя ввод данных, их электронную
обработку и вывод информации, используемой для регистрации или
автоматического контроля.
Согласование (подпись) (signed (signature)): подпись лица,
выполняющего конкретное действие или обзор, в виде сокращенной или
полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или
авторизованной и защищенной электронной подписи.
Состав примесей (impurity profile): описание идентифицированных и
неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.
Спецификация (specification): перечень испытаний, ссылок на
аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости,
устанавливающие численные границы, диапазоны или другие критерии для
указанных испытаний. Спецификация устанавливает критерии, которым
должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было
применять по назначению. Считается, что материал соответствует
требованиям спецификации, если при испытаниях по принятым
аналитическим методикам он удовлетворяет заданным критериям
приемлемости (для целей настоящего Приложения. См. также общие термины
и определения).
Срок годности (expiry date or expiration date): дата, помещаемая
на упаковку/этикетку АФС, обозначающая период времени, в течение
которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных
спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого
данная АФС не должна использоваться.
Сырье (raw material): общий термин, используемый для обозначения
исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для
производства промежуточного продукта или АФС.
Технологический контроль (process control): см.
внутрипроизводственный контроль.
Технологический процесс (production): операции, включающие в себя
приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение
готовой АФС (для целей настоящего Приложения).
Упаковочный материал (packaging material): любой материал,
предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при
хранении и транспортировании (для целей настоящего Приложения).
Эталонный стандарт, вторичный (reference standard, secondary):
вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с
первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта
сравнения для текущих лабораторных анализов.
Эталонный стандарт, первичный (reference standard, primary):
вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по
результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может
быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен
путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного
материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей
очистки существующего промышленного материала.
ОБЩИЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В настоящем стандарте используются следующие термины с
соответствующими определениями:
1. Аттестация (валидация) (qualification, validation):
доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал,
операция или система соответствуют заданным требованиям и их
использование действительно дает ожидаемые результаты.
2. Баллон (cylinder): сосуд для хранения газа при высоком
давлении.
3. Банки клеток (cell bank).
Система банков клеток (cell bank system): система, при которой
последовательные серии продукции производят из клеточных культур,
принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован
на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей
главного банка клеток используется для формирования рабочего банка
клеток. Система банков клеток аттестуется (валидируется) на
определенное количество пересевов или количество удвоений популяции,
до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.
Главный банк клеток (master cell bank): культура клеток,
полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений,
распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом,
чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило,
главный банк клеток хранится при температуре минус 70 ёС или ниже.
Рабочий банк клеток (working cell bank): культура клеток, взятая
из главного банка клеток для приготовления производственных культур
клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70 ёС или
ниже.
4. Биологические агенты (biological agents): микроорганизмы, в
т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и
эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
5. Биореактор (biogenerator): изолированная система (например,
ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят
биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их
размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило,
оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и
извлечения материалов.
6. Валидация (validation): см. аттестация.
7. Внутрипроизводственный контроль (in-process control):
контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью
проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам
которого может выполняться корректировка параметров технологического
процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования
рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
8. Возврат (return): возврат лекарственного средства его
производителю или поставщику.
9. Воздушный шлюз (air-lock): ограниченное пространство с двумя
или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями
(например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения
воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для
перехода персонала или перемещения материалов.
10. Готовая продукция (готовый продукт) (finished product):
лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса,
в т.ч. окончательную упаковку.
11. Изолированная зона (contained area): зона, оборудованная
соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для
предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими
агентами, присутствующими в этой зоне.
12. Изоляция (containment): меры по ограничению распространения
биологического агента или другого вещества за пределы определенного
пространства.
Первичная изоляция: изоляция, препятствующая прониканию
биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую
к рабочей зоне. Предусматривает использование закрытых контейнеров или
безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения
технологических операций.
Вторичная изоляция: изоляция, препятствующая прониканию
биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие
зоны. Предусматривает использование помещений со специальными
системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов
для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение
технологических операций. Во многих случаях используется для повышения
эффективности первичной изоляции.
13. Инструкция, методика, процедура (procedure): документ,
содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например,
по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб,
проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
14. Инфицированный (infected): зараженный чужеродными
биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
15. Исходные материалы (starting material): любое вещество,
используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных
материалов.
16. Калибровка (поверка) (calibration): операции, устанавливающие
при определенных условиях зависимость между значениями,
регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и
соответствующими стандартными величинами (эталонами).
17. Карантин (quarantine): статус исходных или упаковочных
материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции,
изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их
выпуске или отклонении.
18. Коллектор (manifold): устройство или оборудование,
позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов
(контейнеров) от одного источника.
19. Контролируемая зона (controlled area): зона, построенная и
эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного
загрязнения и случайное распространение живых организмов (например,
может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D).
Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в
технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь
отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность
эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
20. Контроль качества (quality control): см. пункт 1.4 раздела 1.
21. Криогенный сосуд (cryogenic vessel): сосуд для хранения
сжиженных газов при сверхнизких температурах.
22. Культура клеток (cell culture): клеточная масса, полученная в
результате выращивания in vitro клеток, изолированных от
многоклеточных организмов.
23. Лекарственное растение (medicinal plant): растение или часть
его, используемые для медицинских целей.
24. Лекарственное средство (medicinal product): любое вещество
или комбинация веществ, предназначенные для лечения или профилактики
заболеваний у человека или животных. Любое вещество или комбинация
веществ, вводимое человеку или животным с диагностическими целями для
восстановления, корректировки или изменения физиологических функций
человека или животных, также рассматривается как лекарственное
средство.
25. Лекарственное средство из растительного сырья (herbal
medicinal product): лекарственное средство, содержащее в качестве
активных ингредиентов только вещества растительного происхождения
и/или препараты на их основе.
26. Нерасфасованный готовый продукт (балк-продукт) (bulk
product): продукт, прошедший все производственные стадии, за
исключением окончательной упаковки.
27. Номер серии (партии) (batch number or lot number):
определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
28. Перекрестное загрязнение (cross contamination): загрязнение
материалов и продукции другими материалами или продукцией.
29. Переработка (reprocessing): повторная обработка серии или
части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям,
начиная с определенной стадии производства, для получения продукции
требуемого качества после проведения одной или нескольких
дополнительных операций.
30. Повторное использование (recovery): включение произведенной
ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую
серию продукции на определенной стадии производства.
31. Посевной материал (seed lot).
Система посевных материалов (seed lot system): система, при
которой последовательные серии продукции получают из главного
посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей).
В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного
посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего
посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного
материала не должно превышать значения, установленного при клинических
испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности.
Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него
должны оформляться документально.
Главный посевной материал (master seed lot): культура
микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по
емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались
однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный
посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 ёС; в
лиофилизированном виде - при температуре, обеспечивающей его
стабильность.
Рабочий посевной материал (working seed lot): культура
микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и
предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной
материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению
главного посевного материала.
32. Производитель (manufacturer): держатель лицензии на
производство.
Примечание. Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап
производства, рассматривается как производитель лекарственных средств.
33. Производство (manufacture): все операции и виды контроля,
связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов,
упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных
средств.
34. Промежуточный продукт (intermediate product): частично
обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии
производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
35. Промышленный регламент, технологические инструкции и
инструкции по упаковке (manufacturing formulae, processing and
packaging instructions): документы, определяющие все используемые
исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
Примечания. 1. Промышленный регламент является технологическим
документом действующего серийного производства, устанавливающим методы
производства, технологические нормативы, средства, условия и порядок
проведения технологического процесса и обеспечивающим получение
лекарственного средства с показателями качества, отвечающими
требованиям нормативной документации.
2. Данный термин используется только в области производства
лекарственных средств.
3. Промышленный регламент не относится к техническим регламентам,
предусмотренным Федеральным законом "О техническом регулировании".
36. Протокол на серию (record): документ, отражающий ход
производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее
реализацию, и все факторы, имеющие отношение к качеству готовой
продукции.
37. Радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): любое
лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более
радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских
целей.
38. Растительное сырье (crude plant, vegetable drug): сырые или
высушенные лекарственные растения или их части.
39. Регистрационное досье (registration dossier): комплект
документов и материалов установленной структуры и содержания,
представляемый вместе с заявкой на регистрацию лекарственного
средства, а также утвержденный в процессе регистрации.
40. Серия (партия) (batch or lot): определенное количество
однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции,
обработанной в ходе одной или нескольких последовательных
технологических стадий.
Примечание. При необходимости на определенных стадиях
производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые
впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном
производстве понятие серии должно относиться к определенной части
продукции, характеризуемой однородностью.
С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции
включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных
средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема
исходного материала и прошедших единую последовательность
производственных операций или единый цикл стерилизации; при
непрерывном производстве - все единицы, произведенные в заданный
интервал времени.
41. Сжиженные газы (liquifiable gases): газы, которые при
стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в
сжиженном виде.
42. Система (system): совокупность взаимосвязанных действий и
технических средств, образующих единое целое.
43. Система с компьютерным управлением и контролем (computerized
system): система, включающая в себя ввод данных, их электронную
обработку и вывод информации, используемой для регистрации или
автоматического контроля.
44. Сопоставление (выход продукции) (reconcillation): сравнение
ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной
продукции с учетом стандартных отклонений.
45. Спецификация (specification): документ, содержащий
требования, предъявляемые к материалам и продуктам, используемым или
получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества
лекарственных средств.
46. Стерильность (sterility): отсутствие живых микроорганизмов.
Требования к проведению контроля стерильности приведены в
соответствующей нормативной документации.
47. Технологический процесс (production): операции, включающие в
себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение
готового продукта.
48. Упаковка (packaging): все операции, в т.ч. наполнение и
маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения
готового продукта.
Примечание. Стерильное наполнение, как правило, не следует
рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае
нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры
без окончательной упаковки.
49. Упаковочный материал (packaging material): любой материал,
применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением
внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные
материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия
прямого контакта с продуктом.
50. Уполномоченное лицо (Qualified person): сотрудник
предприятия-производителя, принимающий окончательное решение о выпуске
серии лекарственного средства.
51. Чистая зона (clean area): зона, построенная и эксплуатируемая
таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и
накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов.
Примечание. Типы чистых зон определены в Приложении 1.
52. Чистая изолированная зона (clean contained area): зона,
построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно
является чистой и изолированной зоной.
53. Экзотический организм (exotic organism): биологический агент,
вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или
географической зоне либо являющееся объектом профилактических мер или
программы по его устранению.
|